Synteza bupropionu

G.Patton · Jun 3, 2022

Wprowadzenie

Bupropion, sprzedawany jako Wellbutrin (w postaci o przedłużonym uwalnianiu, o natychmiastowym uwalnianiu lub o przedłużonym uwalnianiu), Zyban i znany również jako amfebutamon, jest lekiem katynonowym stosowanym w leczeniu dużych zaburzeń depresyjnych i rzucania palenia. Bupropion jest również stosowany poza wskazaniami w leczeniu sezonowych zaburzeń afektywnych i ADHD. Bupropion jest również przyjmowany rekreacyjnie ze względu na jego działanie deliryczne i pobudzające. Jest inhibitorem wychwytu zwrotnego noradrenaliny i dopaminy (NDRI) oraz antagonistą nikotynowego receptora acetylocholiny. Może wywierać działanie podobne do deliriantu poprzez antagonizm nikotynowych receptorów acetylocholiny.

Niniejsza instrukcja przedstawia prostą syntezę tej substancji ze szczegółowym wyjaśnieniem każdego etapu metody. Metoda ta nie wymaga dużej ilości chemikaliów, szkła i umiejętności i ma dość dobrą wydajność. Na końcu tego tematu można również znaleźć samouczek wideo dotyczący syntezy.

Bupropion jest cząsteczką z klasy katynonów z podstawionym atomem chloru przy R3 pierścienia fenylowego i tert-btyloaminą przy grupie aminowej. Katynony są podkategorią amfetamin, dzieląc podstawową strukturę amfetaminy pierścienia fenylowego związanego z grupą aminową (NH2) poprzez łańcuch etylowy i dodatkową substytucję metylową w Rα. Bupropion i inne katynony różnią się podstawieniem ketonowym na węglu beta szkieletu amfetaminy, co oznacza, że są β-ketoamfetaminami.

Ocena trudności: 4/10

Sprzęt i szkło.

Kolba okrągłodenna 50 mL (RBF);
Mieszadłomagnetyczne z grzałką;
Statyw retortowy i zacisk do mocowania aparatury;
Lejek wkraplający wyrównujący ciśnienie o pojemności 50 ml;
Łaźnia wodna z lodem;
Rotovap;
Źródło próżni;
Lejek;
Lejek rozdzielający 250 lub 500 mL;
Kolba Buchnera i lejek [w przypadku małych ilości można użyć filtra Schotta];
Waga laboratoryjna (odpowiednia 0,01-100 g) [w zależności od obciążenia syntezy];
Termometr laboratoryjny (od 10°C do 100°C);
500 mL x2; 100 mL x2 Zlewki;
Kolby Erlenmeyera 250 mL x2;
Bibuła filtracyjna;
Papier wskaźnikowy pH;
Pipeta Pasteura (medium);
Szklany pręt i szpatułka;

Odczynniki.

1,0 g (5,9 mmol) 3'-Chloropropiofenonu (1);
5,0 ml dichlorometanu (CH2Cl2);
6,0 ml (6,0 mmol) 1,0 M roztworu bromu (Br2) w dichlorometanie;
5 mL t-butyloaminy;
5 mL N-metylopirolidynonu (NMP);
~250 mL wody destylowanej;
75 ml eteru dietylowego (lub eteru naftowego);
~100 g bezwodnego węglanu potasu (K2CO3) [lub MgSO4, Na2SO4];
~50 ml roztworu kwasu solnego (HCl:alkohol izopropylowy 20:100 v:v);

Chlorowodorek bupropionu [chlorowodorek 2-(tert-butyloamino)-1-(3-chlorofenylo)propan-1-onu]
Temperatura wrzenia: 334,8 °C przy 760 mm Hg;
Temperatura topnienia: 233-234 °C;
Masa cząsteczkowa: 276,2 g/mol;
Gęstość: N/D;
Numer CAS: 31677-93-7 [34911-55-2 wolna zasada].

Procedura

3'-chloropropiofenon (1) do 2-bromo-3'-chloropropiofenonu (2)
Umieścić 1,0 g (5,9 mmol) 3'-chloropropiofenonu (1) w 50 ml kolbie okrągłodennej (RBF), dodać 5,0 ml dichlorometanu (CH2Cl2) i mieszadło magnetyczne i mieszać do rozpuszczenia ciała stałego. Zamocować kolbę w okapie i podłączyć 50 ml lejek wkraplający wyrównujący ciśnienie. Umieścić 6,0 ml (6,0 mmol) 1,0 M roztworu Br2 w CH2Cl2 w lejku i dodać kilka kropli do RBF. Jeśli reakcja nie rozpocznie się natychmiast (sądząc po zniknięciu koloru bromu), ogrzej kolbę krótko ręką lub w łaźni z ciepłą wodą. Po rozpoczęciu reakcji kolor bromu szybko zniknie, a RBF należy umieścić w łaźni lodowej. Roztwór bromu można teraz dodawać kroplami do kolby, mieszając; dodawaj roztwór bromu na tyle szybko, aby kolor bromu zniknął przed dodaniem kolejnej kropli. Po dodaniu całej ilości bromu wyjąć lejek wkraplający i włożyć prosty aparat destylacyjny lub rotowap. Oddestylować rozpuszczalnik z mieszaniny reakcyjnej, umieszczając mieszany RBF w ogrzewanej (55-60°С) łaźni wodnej. Po oddestylowaniu całego dichlorometanu (ze względu na straty podczas odparowywania zostanie zebrane nieco mniej niż 10 ml) temperatura destylatu powinna wzrosnąć do 40°C (wartość p.p. dichlorometanu), należy wyjąć aparat destylacyjny.

2-bromo-3'-chloropropiofenon (2) do wolnej zasady bupropionu (3)
Niewielka ilość gęstej cieczy pozostałej w kolbie na tym etapie to 2-bromo-3'-chloropropiofenon (2), który jest łagodnym środkiem łzawiącym (zob. Środki ostrożności powyżej). Używając lejka, dodaj do kolby 10 ml mieszaniny 50:50 t-butyloaminy i N-metylopirolidynonu (NMP) i podgrzej kolbę (bez korka) w temperaturze 55-60°С (łaźnia wodna z mieszaniem przez 10 minut). Kolba zawiera teraz (3), wolną formę podstawową bupropionu. [Chociaż większość substancji łzawiącej (2 ) została zużyta podczas tworzenia (3 ), należy kontynuować pracę w okapie]. Oprócz (3 ) w kolbie znajdują się dwie inne substancje: nadmiar t-butyloaminy i rozpuszczalnik NMP. Wszystkie trzy substancje są rozpuszczalne w eterze, ale dwie ostatnie są również rozpuszczalne w wodzie, podczas gdy (3 ) jako wolna zasada nie jest. Wykorzystamy te różnice w rozpuszczalności, aby wyizolować nasz produkt w czystej postaci. Przenieś zawartość kolby do rozdzielacza, dodaj 25 ml wody destylowanej i ekstrahuj mieszaninę 3 razy porcjami 25 ml eteru (lub eteru naftowego), zbierając i łącząc ekstrakty eterowe w zlewce. Pamiętaj, aby dobrze wstrząsnąć rozdzielaczem podczas każdej ekstrakcji i poczekać, aż warstwy całkowicie się rozdzielą. [Warstwa (warstwy) eteru będzie na górze i będzie zawierać produkt (3), podczas gdy warstwa wodna będzie na dole. Warstwa wodna zawiera rozpuszczalnik NMP i nadmiar t-butyloaminy; odrzuć tę warstwę, przepłucz lejek wodą destylowaną i umieść połączone ekstrakty eterowe z powrotem w rozdzielaczu. Pięciokrotnie wstrząsnąć roztworem eteru z 25 ml porcjami wody, pozwalając na rozdzielenie się warstw za każdym razem, a następnie odrzucając warstwę wody. Przenieś roztwór eteru do czystej, suchej kolby Erlenmeyera i usuń pozostałą wodę, mieszając go w zlewce z bezwodnym K2CO3 (lub MgSO4, Na2SO4). Należy dodawać K2CO3, aż nowy materiał będzie swobodnie wirował w rozpuszczalniku bez zbrylania. Średnia wydajność 75-85%.

Wolna zasada bupropionu (3) do chlorowodorku bupropionu (4)
W tym momencie zlewka zawiera roztwór wolnej zasady bupropionu (3) w eterze. Jak większość amin, wolna zasada tego związku jest rozpuszczalna w eterze i nierozpuszczalna w wodzie. Ale gdy (3 ) reaguje z kwasem, tworzy sól, która ma przeciwne właściwości rozpuszczalności, będąc nierozpuszczalną w eterze, ale rozpuszczalną w wodzie. Większość farmaceutyków to aminy, takie jak bupropion, i prawie zawsze są one sprzedawane i podawane w postaci soli, zwykle chlorku. Zgodnie ze starożytną konwencją, chlorki amin w farmacji i medycynie są określane jako "chlorowodorek": np. chlorowodorek morfiny, chlorowodorek fluoksetyny (Prozac). Utworzymy sól chlorowodorkową w mieszaninie rozpuszczalników składającej się głównie z eteru, aby wytrąciła się w postaci krystalicznej. Zdekantuj roztwór eteru przez lejek luźno zatkany bawełną do suchej zlewki schłodzonej w łaźni lodowej. Pozostały biały proszek to środek suszący K2CO3. Wymieszaj ten proszek z wystarczającą ilością świeżego eteru, aby go przykryć, pozwól mu osiąść i zdekantuj eter przez ten sam lejek z bawełnianą zatyczką (lub użyj zwykłej bibuły filtracyjnej) do zlewki w łaźni lodowej. Następnie można wyrzucić bawełniany korek i środek osuszający K2CO3. Używając pipety Pasteura, dodawaj roztwór 20:100 v:v stężonego HCl:alkoholu izopropylowego kroplami, mieszając ręcznie, do schłodzonego roztworu eteru, aż zawartość zlewki stanie się kwaśna do pH papieru. Potrzebnych będzie kilka pipet; sprawdź pH, dotykając mieszadełkiem zwilżonym roztworem do małego kawałka papierka pH zwilżonego wodą. Mniej więcej w połowie drogi do punktu równoważnikowego w zlewce zaczną tworzyć się lśniące białe kryształy chlorowodorku bupropionu (4). Gdy pH zlewki wynosi < 3, dodano wystarczającą ilość kwasu. Przykryj zlewkę luźno szkiełkiem zegarkowym i pozwól jej dokładnie ostygnąć przez 5-10 minut w łaźni lodowej. Zbierz kryształy przez delikatną filtrację próżniową, przemyj je dwukrotnie małymi porcjami eteru i pozostaw do wyschnięcia na powietrzu. [Podczas filtracji próżniowej nie przepuszczaj przez kryształy gwałtownego strumienia powietrza; jeśli to zrobisz, mogą one wytworzyć statyczny ładunek elektryczny, a gdy zbliżysz się do nich szpatułką, będą skakać po ławce jak meksykańskie skaczące fasolki].