Disclaimer over deze post: deze syntheses komen uit patent "US2997470A" dat midden jaren 1950 werd gepubliceerd.
Er kan dus worden aangenomen dat de resultaten van de onderstaande syntheses kunnen worden verbeterd door nieuwere methoden te gebruiken voor het koppelen van
het amine aan de D-lyserginezuur stikstof. Bijvoorbeeld PyBOP of CDI (carbonyldiimidazole) - zijn beide nieuwere koppelingsmiddelen
die in het meer recente verleden zijn gebruikt en hogere opbrengsten zouden kunnen geven dan het koppelingsmiddel dat wordt gebruikt in de procedures in het
octrooi, die hieronder worden genoemd. (TFAA - trifluorazijnzuur via de gemengde anhydride van lyserginezuur)
- ik ben van plan deze post bij te werken naarmate ik meer onderzoek doe. Alle imput of vragen worden op prijs gesteld
Bereiding van TFAA D-lyserginezuuranhydride:
Een oplossing met 0,01 mol van het gemengde anhydride van d-lyserginezuur en trifiuoroazijnzuur in ml acetonitril wordt als volgt bereid: 0,01 mol d-lyserginezuur wordt opgelost in 100 ml acetonitril en een oplossing van 0,021 mol trifiuorazijnzuuranhydride in 60 ml acetonitril wordt hieraan toegevoegd. De temperatuur wordt gedurende ongeveer anderhalf uur tussen ongeveer 20 °C en 8 °C gehouden terwijl de reactie voltooit.
Voorbeeld 1 - Synthese van LSB:
De procedure voor de bereiding van "TFAA D-Lyserginezuuranhydride (hierboven) wordt gevolgd, met die uitzondering dat 0,001 mol van het gemengde anhydride van lyserginezuur en trifluorazijnzuur wordt behandeld met 0,006 mol sec-butylamine in plaats van. Na verdamping van het chloroformextract tot droogte ontstaat een residu dat d-lyserginezuur N-secbutylamide en d-isolyserginezuur N-sec-butylamide bevat. Het maleaatzout van d-lysergeenzuur N-secbutylamide wordt bereid door het residu op te lossen in methanol, maleïnezuur toe te voegen en vervolgens ether. Fijne naalden van kristallijn d-lyserginezuur N-sec-butylamidezuur maleaat slaan onmiddellijk neer. Er wordt ongeveer 30 mg kristallijn dlyserginezuur N-sec-butylamidezuur maleaat met een ontledingspunt van ongeveer 216 C verkregen.
Analyse - Berekend op C H N O C, 65,43; H, 6,65; N, 9,56. Gevonden: C, 65.29; H, 6.71; N, 9.53.
De moederlogen uit de isolatie van het d-lysergzuur N-sec-butylamidezuur maleaat worden ingedampt tot droogte en het daarin aanwezige d-isolysergzuur N-sec-butylamidezuur maleaat wordt omgezet in de overeenkomstige vrije base volgens de in voorbeeld 1 beschreven methode. De vrije base wordt gechromatografeerd over basisch aluminiumoxide met een 4:1 benzeen-chloroformmengsel voor elutie. d-Isolyserg zuur N-sec-butylamide wordt geëlueerd en het residu dat overblijft na verdamping van het oplosmiddel uit het eluaat, wordt gekristalliseerd uit benzeen en levert d-isolyserg zuur N sec-butylamide op, dat smelt met ontleding bij ongeveer -191 C.
Voorbeeld 2 - Synthese van LSM:
Een oplossing met 0,02 mol van het gemengde anhydride van d-lysergzuur en trifluorazijnzuur wordt als volgt bereid: Een suspensie van 0,02 mol d-lysergzuur in 225 ml acetonitril, eerder afgekoeld tot -20 C., wordt gemengd met een oplossing van 0,042 mol trifluorazijnzuuranhydride in 100 ml acetonitril, ook eerder afgekoeld tot 20 C., en 0,2 mol fijn verdeeld magnesiumoxide wordt toegevoegd. Het reactiemengsel wordt ongeveer anderhalf uur bij 20 °C gehouden, waarna het gesuspendeerde lyserginezuur oplost en het gemengde anhydride van lyserginezuur en trifluorazijnzuur wordt gevormd.
De gemengde anhydrideoplossing wordt vervolgens toegevoegd aan 0,104 mol morfoline opgelost in 150 ml acetonitril op kamertemperatuur. Het reactiemengsel laat men gedurende anderhalf uur in het donker staan. De oplosmiddelen worden vervolgens in vacuüm verdampt en het resulterende residu, dat lyserginezuurmorfolide bevat, wordt opgelost in 400 ml chloroform. De chloroformoplossing wordt twaalfmaal gewassen met porties water van 50 ml, gedroogd boven watervrij natriumsulfaat en de chloroform wordt in vacuüm verdampt. Het resulterende donkerbruine residu wordt opgelost in 20 ml watervrije methanol en een oplossing van 1,2 g maleïnezuur in 5 ml methanol wordt hieraan toegevoegd, waarna het maleaatzout van het d-lyserginezuurmorfolide wordt gevormd. Vervolgens wordt vijfentwintig milliliter watervrije diethylether toegevoegd Analyse.Berekend op C H N O C, 63.56; H, 6.00; N, 9.27. Gevonden: C, 63,22; H, 5,75; N, 9,04.
Het maleaatzout wordt opgelost in een minimaal volume water en geneutraliseerd met natriumcarbonaat. Het resulterende mengsel wordt geëxtraheerd met drie ml chloroformporties, de gecombineerde chloroformextracten worden gedroogd met natriumsulfaat, gefiltreerd en in vacuo ingedampt tot droogte. Het residu wordt opgenomen in een klein volume benzeen en afgekoeld, waarna kristallen van d-lyserginezuur-morfolide worden gevormd.
Het gecombineerde filtraat en waswater van de isolatie van d-lyserginemorfolidezuur maleaat worden ingedampt tot droogte. Het zure maleaatzout van d-isolyserginemorfolide in het residu wordt opgelost in water, omgezet in de overeenkomstige vrije base door behandeling met natriumcarbonaat en geëxtraheerd met chloroform zoals hierboven beschreven. De chloroformoplossing met de vrije base wordt ingedampt tot een klein volume, wordt op een kolom van 50 g basisch aluminiumoxide geplaatst en wordt gechromatografeerd met een mengsel van 1:1 benzeen en chloroform als eluaat. De fracties van het eluaat die een positieve Van Urk-test opleveren, worden samengevoegd en ingedampt tot droogte. Kristallisatie van het resulterende residu uit aceton levert ongeveer 550 mg d-isolyserginezuur-morfolide op dat smelt bij ongeveer 199-200 C. met ontleding.
Voorbeeld 3 - Synthese van MiPLA:
Een oplossing van 0,02 mol van de gemengde anhydride van dlysergzuur en trifluorazijnzuur in 225 ml acetonitril wordt bereid volgens de procedure van "Bereiding van TFAA D-lysergzuur anhydride" aan het begin van het bericht. Deze oplossing wordt toegevoegd aan 0,104 mol methylisopropylamine opgelost in 200 ml acetonitril, en het mengsel wordt in het donker gedurende ongeveer een uur en vervolgens ingedampt tot droogte. Het residu wordt opgenomen in ongeveer 400 ml chloroform en de oplossing wordt gewassen met tien opeenvolgende porties water van 50 ml. De gewassen chloroformoplossing wordt gedroogd met watervrij magnesiumsulfaat en ingedampt tot droogte. Het residu bestaat uit een mengsel van zowel de normale als de iso d-lyserginezuur N-methyl N-isopropyl amides. Een oplossing van 3,5 g van het amidemengsel in ongeveer 100 ml van een 1:9 chloroform-benzeen oplosmiddelmengsel wordt op een chromatografische adsorptiekolom geplaatst die ongeveer 110 g basisch aluminiumoxide bevat. De eerste liter eluaat, met hetzelfde oplosmiddelenmengsel, na verdamping van het eluaat en herkristallisatie van het resulterende residu uit ethylacetaat, levert ongeveer 340 mg d-lyserginezuur N-methyl-N-isopropylamide op, smeltend bij ongeveer 196 197 C. met ontleding. Het chromatogram wordt verder ontwikkeld met nog een liter van hetzelfde eluent gevolgd door 100 ml zuivere chloroform, en deze eluaten bevatten mengsels van de normale en iso-amiden. Verdere elutie met 200 ml zuivere chloroform resulteert in een eluaat dat na verdamping van het elutieoplosmiddel een vast residu oplevert van d-isolyserginezuur N-methyl-isopropylamide. Herkristallisatie van dit residu uit ethylacetaat levert ongeveer 860 mg d-isolyserginezuur N-mcthy1 N-isopropylamide op, smeltend bij ongeveer 194-195 C. met ontleding.
Analyse.Berekend voor C H N O: C, 74,25; H, 7,79; N, 12,99. Gevonden: C, 73,85; H, 7,86; N, 12,78.
D-Lyserginezuur N-methyl-N-propylamide wordt bereid zoals hierboven beschreven met methyl-N-propylamine in plaats van methylisopropylamine. Het wordt gezuiverd in de vorm van het zure tartraatzout zoals beschreven in voorbeeld 9. D-Lyserginezuur N-methyl-N-n-propylamide zuur tartraat smelt bij ongeveer 160 C. met ontleding.
D-Isolyserginezuur N-methyl-N-n-propylamide wordt ook gezuiverd door chromatografie. Het smelt bij ongeveer 180-181 C. met ontleding.
Analyse=Berekend voor C-I N O: C, 74.25; H, 7.79; N, 12.99. Gevonden: C, 74,24; H, 8,00; N, 12,76.
Er kan dus worden aangenomen dat de resultaten van de onderstaande syntheses kunnen worden verbeterd door nieuwere methoden te gebruiken voor het koppelen van
het amine aan de D-lyserginezuur stikstof. Bijvoorbeeld PyBOP of CDI (carbonyldiimidazole) - zijn beide nieuwere koppelingsmiddelen
die in het meer recente verleden zijn gebruikt en hogere opbrengsten zouden kunnen geven dan het koppelingsmiddel dat wordt gebruikt in de procedures in het
octrooi, die hieronder worden genoemd. (TFAA - trifluorazijnzuur via de gemengde anhydride van lyserginezuur)
- ik ben van plan deze post bij te werken naarmate ik meer onderzoek doe. Alle imput of vragen worden op prijs gesteld
Bereiding van TFAA D-lyserginezuuranhydride:
Een oplossing met 0,01 mol van het gemengde anhydride van d-lyserginezuur en trifiuoroazijnzuur in ml acetonitril wordt als volgt bereid: 0,01 mol d-lyserginezuur wordt opgelost in 100 ml acetonitril en een oplossing van 0,021 mol trifiuorazijnzuuranhydride in 60 ml acetonitril wordt hieraan toegevoegd. De temperatuur wordt gedurende ongeveer anderhalf uur tussen ongeveer 20 °C en 8 °C gehouden terwijl de reactie voltooit.
Voorbeeld 1 - Synthese van LSB:
De procedure voor de bereiding van "TFAA D-Lyserginezuuranhydride (hierboven) wordt gevolgd, met die uitzondering dat 0,001 mol van het gemengde anhydride van lyserginezuur en trifluorazijnzuur wordt behandeld met 0,006 mol sec-butylamine in plaats van. Na verdamping van het chloroformextract tot droogte ontstaat een residu dat d-lyserginezuur N-secbutylamide en d-isolyserginezuur N-sec-butylamide bevat. Het maleaatzout van d-lysergeenzuur N-secbutylamide wordt bereid door het residu op te lossen in methanol, maleïnezuur toe te voegen en vervolgens ether. Fijne naalden van kristallijn d-lyserginezuur N-sec-butylamidezuur maleaat slaan onmiddellijk neer. Er wordt ongeveer 30 mg kristallijn dlyserginezuur N-sec-butylamidezuur maleaat met een ontledingspunt van ongeveer 216 C verkregen.
Analyse - Berekend op C H N O C, 65,43; H, 6,65; N, 9,56. Gevonden: C, 65.29; H, 6.71; N, 9.53.
De moederlogen uit de isolatie van het d-lysergzuur N-sec-butylamidezuur maleaat worden ingedampt tot droogte en het daarin aanwezige d-isolysergzuur N-sec-butylamidezuur maleaat wordt omgezet in de overeenkomstige vrije base volgens de in voorbeeld 1 beschreven methode. De vrije base wordt gechromatografeerd over basisch aluminiumoxide met een 4:1 benzeen-chloroformmengsel voor elutie. d-Isolyserg zuur N-sec-butylamide wordt geëlueerd en het residu dat overblijft na verdamping van het oplosmiddel uit het eluaat, wordt gekristalliseerd uit benzeen en levert d-isolyserg zuur N sec-butylamide op, dat smelt met ontleding bij ongeveer -191 C.
Voorbeeld 2 - Synthese van LSM:
Een oplossing met 0,02 mol van het gemengde anhydride van d-lysergzuur en trifluorazijnzuur wordt als volgt bereid: Een suspensie van 0,02 mol d-lysergzuur in 225 ml acetonitril, eerder afgekoeld tot -20 C., wordt gemengd met een oplossing van 0,042 mol trifluorazijnzuuranhydride in 100 ml acetonitril, ook eerder afgekoeld tot 20 C., en 0,2 mol fijn verdeeld magnesiumoxide wordt toegevoegd. Het reactiemengsel wordt ongeveer anderhalf uur bij 20 °C gehouden, waarna het gesuspendeerde lyserginezuur oplost en het gemengde anhydride van lyserginezuur en trifluorazijnzuur wordt gevormd.
De gemengde anhydrideoplossing wordt vervolgens toegevoegd aan 0,104 mol morfoline opgelost in 150 ml acetonitril op kamertemperatuur. Het reactiemengsel laat men gedurende anderhalf uur in het donker staan. De oplosmiddelen worden vervolgens in vacuüm verdampt en het resulterende residu, dat lyserginezuurmorfolide bevat, wordt opgelost in 400 ml chloroform. De chloroformoplossing wordt twaalfmaal gewassen met porties water van 50 ml, gedroogd boven watervrij natriumsulfaat en de chloroform wordt in vacuüm verdampt. Het resulterende donkerbruine residu wordt opgelost in 20 ml watervrije methanol en een oplossing van 1,2 g maleïnezuur in 5 ml methanol wordt hieraan toegevoegd, waarna het maleaatzout van het d-lyserginezuurmorfolide wordt gevormd. Vervolgens wordt vijfentwintig milliliter watervrije diethylether toegevoegd Analyse.Berekend op C H N O C, 63.56; H, 6.00; N, 9.27. Gevonden: C, 63,22; H, 5,75; N, 9,04.
Het maleaatzout wordt opgelost in een minimaal volume water en geneutraliseerd met natriumcarbonaat. Het resulterende mengsel wordt geëxtraheerd met drie ml chloroformporties, de gecombineerde chloroformextracten worden gedroogd met natriumsulfaat, gefiltreerd en in vacuo ingedampt tot droogte. Het residu wordt opgenomen in een klein volume benzeen en afgekoeld, waarna kristallen van d-lyserginezuur-morfolide worden gevormd.
Het gecombineerde filtraat en waswater van de isolatie van d-lyserginemorfolidezuur maleaat worden ingedampt tot droogte. Het zure maleaatzout van d-isolyserginemorfolide in het residu wordt opgelost in water, omgezet in de overeenkomstige vrije base door behandeling met natriumcarbonaat en geëxtraheerd met chloroform zoals hierboven beschreven. De chloroformoplossing met de vrije base wordt ingedampt tot een klein volume, wordt op een kolom van 50 g basisch aluminiumoxide geplaatst en wordt gechromatografeerd met een mengsel van 1:1 benzeen en chloroform als eluaat. De fracties van het eluaat die een positieve Van Urk-test opleveren, worden samengevoegd en ingedampt tot droogte. Kristallisatie van het resulterende residu uit aceton levert ongeveer 550 mg d-isolyserginezuur-morfolide op dat smelt bij ongeveer 199-200 C. met ontleding.
Voorbeeld 3 - Synthese van MiPLA:
Een oplossing van 0,02 mol van de gemengde anhydride van dlysergzuur en trifluorazijnzuur in 225 ml acetonitril wordt bereid volgens de procedure van "Bereiding van TFAA D-lysergzuur anhydride" aan het begin van het bericht. Deze oplossing wordt toegevoegd aan 0,104 mol methylisopropylamine opgelost in 200 ml acetonitril, en het mengsel wordt in het donker gedurende ongeveer een uur en vervolgens ingedampt tot droogte. Het residu wordt opgenomen in ongeveer 400 ml chloroform en de oplossing wordt gewassen met tien opeenvolgende porties water van 50 ml. De gewassen chloroformoplossing wordt gedroogd met watervrij magnesiumsulfaat en ingedampt tot droogte. Het residu bestaat uit een mengsel van zowel de normale als de iso d-lyserginezuur N-methyl N-isopropyl amides. Een oplossing van 3,5 g van het amidemengsel in ongeveer 100 ml van een 1:9 chloroform-benzeen oplosmiddelmengsel wordt op een chromatografische adsorptiekolom geplaatst die ongeveer 110 g basisch aluminiumoxide bevat. De eerste liter eluaat, met hetzelfde oplosmiddelenmengsel, na verdamping van het eluaat en herkristallisatie van het resulterende residu uit ethylacetaat, levert ongeveer 340 mg d-lyserginezuur N-methyl-N-isopropylamide op, smeltend bij ongeveer 196 197 C. met ontleding. Het chromatogram wordt verder ontwikkeld met nog een liter van hetzelfde eluent gevolgd door 100 ml zuivere chloroform, en deze eluaten bevatten mengsels van de normale en iso-amiden. Verdere elutie met 200 ml zuivere chloroform resulteert in een eluaat dat na verdamping van het elutieoplosmiddel een vast residu oplevert van d-isolyserginezuur N-methyl-isopropylamide. Herkristallisatie van dit residu uit ethylacetaat levert ongeveer 860 mg d-isolyserginezuur N-mcthy1 N-isopropylamide op, smeltend bij ongeveer 194-195 C. met ontleding.
Analyse.Berekend voor C H N O: C, 74,25; H, 7,79; N, 12,99. Gevonden: C, 73,85; H, 7,86; N, 12,78.
D-Lyserginezuur N-methyl-N-propylamide wordt bereid zoals hierboven beschreven met methyl-N-propylamine in plaats van methylisopropylamine. Het wordt gezuiverd in de vorm van het zure tartraatzout zoals beschreven in voorbeeld 9. D-Lyserginezuur N-methyl-N-n-propylamide zuur tartraat smelt bij ongeveer 160 C. met ontleding.
D-Isolyserginezuur N-methyl-N-n-propylamide wordt ook gezuiverd door chromatografie. Het smelt bij ongeveer 180-181 C. met ontleding.
Analyse=Berekend voor C-I N O: C, 74.25; H, 7.79; N, 12.99. Gevonden: C, 74,24; H, 8,00; N, 12,76.
Last edited:
