Introductie
Ik wil graag de klassieke synthese van Phenazepam (broomdihydrochloorfenylbenzodiazepine; 7-broom-5-(2-chloorfenyl)-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on; Fenazepam; BD 98) uit p-broomaniline en o-chloorbenzoëzuur voorstellen aan BB. Deze syntheseroute veronderstelt de laboratoriumvaardigheden en ervaring van de chemicus in verschillende laboratoriumtechnieken. Tegelijkertijd vereist deze methode niet het gebruik van exotische reagentia of agressieve methoden om stoffen te verwerken.
Acylering van p-broomaniline (2) met o-chloorbenzoëzuurchloride (3) in aanwezigheid van een katalysator - zinkchloride (ZnCl2) - geeft 2-(o-chloorbenzoylamino)-5-broom-2-chloorbenzofenon (4), dat zonder isolatie wordt gehydrolyseerd met een waterige oplossing van H2SO4 tot 2-amino-5-broom-2-chloorbenzofenon (5). 2-Amino-5-broom-2-chloorbenzofenon (5) wordt zonder isolatie van tussenproducten als volgt omgezet in Phenazepam: 5 wordt geacryleerd met aminoazijnzuurchloridehydrochloride (6) in chloroform, het resulterende 2-(aminomethylcarbonylamino)-5-broom-2-chloorbenzofenonhydrochloride (7) wordt door de inwerking van waterig NH3 omgezet in base (8), dat thermisch wordt gecycliceerd tot Phenazepam. 6 wordt bereid door PCl5-glycyrne in chloroform te behandelen.
Wit of wit kristallijn poeder met een crèmekleurige tint, praktisch onoplosbaar in water, nauwelijks oplosbaar in ether, alcohol, chloroform, oplosbaar in benzeen, tolueen, dioxaan, dimethylformamide.
Kookpunt: 493,0±45,0 °C/760 mm HgAcylering van p-broomaniline (2) met o-chloorbenzoëzuurchloride (3) in aanwezigheid van een katalysator - zinkchloride (ZnCl2) - geeft 2-(o-chloorbenzoylamino)-5-broom-2-chloorbenzofenon (4), dat zonder isolatie wordt gehydrolyseerd met een waterige oplossing van H2SO4 tot 2-amino-5-broom-2-chloorbenzofenon (5). 2-Amino-5-broom-2-chloorbenzofenon (5) wordt zonder isolatie van tussenproducten als volgt omgezet in Phenazepam: 5 wordt geacryleerd met aminoazijnzuurchloridehydrochloride (6) in chloroform, het resulterende 2-(aminomethylcarbonylamino)-5-broom-2-chloorbenzofenonhydrochloride (7) wordt door de inwerking van waterig NH3 omgezet in base (8), dat thermisch wordt gecycliceerd tot Phenazepam. 6 wordt bereid door PCl5-glycyrne in chloroform te behandelen.
Wit of wit kristallijn poeder met een crèmekleurige tint, praktisch onoplosbaar in water, nauwelijks oplosbaar in ether, alcohol, chloroform, oplosbaar in benzeen, tolueen, dioxaan, dimethylformamide.
Smeltpunt: 220-222 °C
Molecuulgewicht: 349,61 g/mol
Dichtheid: 1,6±0,1 g/cm3 (20 °C)
Brekingsindex: 1,692
CAS-nummer: 51753-57-2
Apparatuur en glaswerk.
5 L rondbodemkolven met drie hals;5 L rondbodemkolf;
Laboratoriumthermometer (0 °C tot 200 °C) met kolfadapter;
Waterbad en ijs;
Verwarmer;
Terugvloeikoeler;
Magneetroerder;
Druppeltrechter 1 L;
5 L x2; 1 L x2; 500 ml x2; 100 ml x2 Bekers;
Conventionele grote trechters x2 (~20-25 cm);
Buchner-kolf 5 L en trechter (groot);
Waterstraalafzuiging;
Vacuümexsiccator;
Maatcilinders 100 en 1000 ml;
Glazen staaf;
Laboratoriumweegschaal (1 - 1000 g is geschikt);
Destillatieapparaat met Vigreux-kolom;
Retortstandaard en klem om apparaat vast te zetten;
Ontvangstkolf (2-3 L);
Filtreerpapier;
Scheitrechter 5 L.
Reagentia.
276 g p-broomaniline (2);672 g o-chloorbenzoëzuur (3);
264 g zinkchloride (ZnCl2);
0,6 L 14% aq. zoutzuur (HCl) ;
3 L gedestilleerd water;
0,6 L 72% aq. zwavelzuur (H2SO4);
500 ml 20% aq. Natriumhydroxide (NaOH);
2 L Chloroform;
~3 l Tolueen;
496 g Aminoazijnzuurchloride (6);
~500 ml Ammoniakoplossing NH4OH aq.;
1 L Ethanol (96-98%) (EtOH).
2-amino-5-broom-2-chloorbenzofenon (5)
Een mengsel van 276 g p-broomaniline (2) en 672 g o-chloorbenzoëzuur (3) in 5 L rondbodemkolven met drie hals en thermometer worden gedurende 1 uur verwarmd op 100-110 °C met een terugvloeikoeler, de temperatuur wordt verhoogd tot 150-160 °C, 264 g ZnCl2 wordt toegevoegd, gedurende 2 uur verwarmd op 190-198 °C en afgekoeld. 0,6 l 14% zoutzuur (HCl) wordt via een druppeltrechter aan de massa toegevoegd, verhit tot 100 °C, de waterige laag wordt gescheiden, de organische laag wordt al kokend gewassen met 0,3 l gedestilleerd water. De wasprocedure wordt drie keer herhaald. Na het wassen wordt 0,6 l 72% zwavelzuur (H2SO4) toegevoegd aan het residu, gedurende 2 uur verwarmd bij 160 °C en overgegoten in een 5 l-bak met een mengsel van ijs en water. Het neerslag wordt gefiltreerd in een grote Buchner-kolf en trechter, gewassen met gedestilleerd water, gedurende 1 uur geroerd met een 20% waterige oplossing van NaOH, gefiltreerd, gewassen in een scheitrechter met water tot pH 7 en gedroogd aan de lucht. De opbrengst van technische kwaliteit 2-amino-5-broom-2-chloorbenzofenon (5) 228 g met een gehalte aan basische stof van 70%.
7-Broom-5-(2-chloorfenyl)-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on (Fenzepam) (1)
Een oplossing van 850 g 2-amino-5-broom-2-chloorbenzofenon (5) in 2 L chloroform wordt gedroogd in 5 L rondbodemkolf door azeotropische destillatie van chloroform en watermengsel, 496 g hydrochloride van aminoazijnzuurchloride (6) wordt toegevoegd, gedurende 3 uur gekookt met een terugvloeikoeler en afgekoeld tot kamertemperatuur. Giet langzaam een verdunde waterige ammoniakoplossing bij het mengsel om pH 8 te bereiken, was de organische laag met water in een scheitrechter en damp in tot droog in een rotavapapparaat. Bij het residu wordt 2 L tolueen gegoten, verhit tot koken, het azeotropische mengsel van tolueen en water wordt afgedestilleerd, afgekoeld en gefiltreerd in een Buchner-kolf. Phenazepam van technische kwaliteit wordt gekristalliseerd (1:60) uit tolueen in 5 L bak, gefiltreerd, het neerslag wordt gewassen met tolueen, alcohol (EtOH) en gedroogd bij 100-110 °C. Opbrengst 250 g (26%).
Last edited: