Nitrazepam en 2-amino-5-nitrobenzofenon syntheses

[G.Patton]

Inleiding

Deze methode presenteert de mogelijkheid van syntheses van nitrazepam en 2-amino-5-nitrobenzofenon (ook bekend als Mogadon; 7-nitro-5-fenyl-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-2-on). Er zijn twee verschillende manieren om 2-amino-5-nitrobenzofenon te maken, die verschillende precursors en moeilijkheidsgraden hebben. De makkelijkste manier [1] heeft een lage opbrengst, maar vereist geen manipulaties en reagentia. Een andere manier kost wat moeite, maar je krijgt een goede opbrengst. De laatste stap van de synthese is Flash chromatografie, wat zo onaangenaam is voor ondergrondse chemici met weinig vaardigheden. Toch kun je het onder de knie krijgen met behulp van BB forum handleidingen en deze synthese met succes voltooien.

Apparatuur en glaswerk.

• 3 L en 1L rondbodemkolven met drie hals.
• Terugvloeikoeler.
• Conventionele trechter.
• filtreerpapier.
• Druppeltrechter.
• CaCl2 droogbuizen x2.
• Verwarmde magnetischeroerder.
• Retortstandaard en klem om apparaat vast te zetten.
• Laboratoriumweegschaal (0,01 - 100 g is geschikt).
• Vacuümpomp.
• Bekers 1000 ml x2; 500 ml x2; 200 ml x2; 100 ml x2.
• Glazen staaf.
• 1 L Scheitrechter.
• pH-indicatorstrips.
• 2 L Buchner kolf en trechter.
• Rotatieverdamper.
• Destillatieopstelling.
• Thermometer voor laboratoriumgebruik (-10 - 250 °C).
• Kolom met een diameter van 30 mm en een hoogte van 5 cm.
• Silicagel (F254, Merck).
• Water/ijsbad.
• Dean-Stark adapter/condensor.

Reagentia.

• 138 g (1 mol) 4-Nitroaniline.
• 352 g (2,5 mol) benzoylchoride.
• 215 g (1,6 mol) zinkchloride (ZnCl2).
• ~2 L Gedestilleerd water.
• 500 mL 75% (V/V) zwavelzuur (H2SO4).
• Ammoniak waterige oplossing (NH4OH).
• 1 L 20 % natriumhydroxide (NaOH).
• Petroleumether (+ wat benzeen).
• 1 L droge pyridine [2].
• 740 mL Tolueen [2].
• 350 mL chloroform (CHCl3).
• 24 mL (314 mmol) Chlooracetylchloride.
• 200 mL tetrahydrofuraan (THF).
• 42 g (0,3 mol) Hexamine (hexamethyleentetramine).
• 900 mL 96% ethylalcohol (EtOH).
• 220 mL (2,95 mol NH3) 25% ammoniakoplossing, dichtheid 0,91 kg/L.
• 1 g toluensulfonzuurhydraat.
• 600 ml dichloormethaan (CH2Cl2).

Kookpunt: 506,9 ± 60,0 °C bij 760 mm Hg;
Smeltpunt: 226 - 229 °C;
Molecuulgewicht: 281,27 g/mole;
Dichtheid: 1,4 ± 0,1 g/ml (20 °C);
CAS-nummer: 146-22-5.

Procedures

2-Amino-5-nitrobenzofenon (2)
Methode 1 [gemakkelijke methode met laag rendement]
De directe condensatie in 3 L rondbodemkolven met drie hals van 138 g (1 mol) 4-nitroaniline (1), 352 g (2,5 mol) benzoylchloride en 215 g (1,6 mol) ZnCl2 (1,6 mol).6 mol) ZnCl2 bij 200 °C gedurende 2 uur met refluxkoeler, CaCl2-droogbuis bovenop deze koeler, magnetisch/opwindend roeren en thermometer (roeren, refluxen, bescherming tegen vocht); hydrolyse na afkoelen tot r.t., driemaal uitspoelen met kokend water (1 L) bij 120 °C in een scheitrechter en hydrolyse van het bruingrijze residu met 500 ml 75% (V/V) zwavelzuur in 3 L rondbodemkolven met drie hals met refluxkoeler en thermometer gedurende 40 min. bij 140 °C (belangrijk of je product zal ontleden, concentratie, tijd, temperatuur), na afkoelen tot r.t., gedeeltelijk neutraliseren met ammoniak (NH4OH) tot pH 2 (!) geeft een neerslag, dat bestaat uit 2-amino-5-nitrobenzofenon (2) en benzoëzuur. Dit wordt geroerd met 1 L 20% NaOH in dezelfde rb-kolven met drie hals gedurende 3 uur en afgezogen gefiltreerd op een Buchner-kolf en trechter, vervolgens met water gewassen (2 L) in een scheitrechter en gedroogd in rotatieverdamper (vacuüm, 80 °C). Het product (2) m.p. 145 °C of is gekristalliseerd uit petroleumether (+ een beetje benzeen). De opbrengst is slechts 15% (berekend op nitroaniline!), 36 g.

OPMERKING: Het zinkchloride dat in deze syntheses wordt genoemd moet vers en watervrij zijn, anders werkt het niet.

Methode 2 [Een complexere methode met een hoge opbrengst].

Los 138 g (1 mol) 4-nitroaniline (1) op in 1 L droge pyridine in een rondbodemkolf van 3 L met drie hals en thermometer en voeg druppelsgewijs met ijskoeling - inwendige temp lager dan 20 °C - 141 g (1,01 mol) benzoylchloride toe gedurende 2 uur. Roer 24 uur bij 30 °C en damp in vacuo droog aan de rotavap. Vang de dure pyridine terug! De rest wordt gesuspendeerd in 1 L water van 40 °C en het product wordt gefiltreerd en met water gewassen om pyridineresten te verwijderen. De massa wordt in een kolf van 2 liter gesuspendeerd in 500 ml tolueen, er wordt een watervanger en een condensor aangesloten en het mengsel wordt gedestilleerd om water te verwijderen, daarna wordt de tolueen in vacuüm gedestilleerd (terugwinnen) en daarna wordt het gedroogd bij 80 °C in vacuüm en gewogen (weeg de kolf ervoor en erna). De opbrengst is ongeveer 242 g N-benzoyl-4-nitroaniline (2).

2-(Сhloroacetamido)-5-nitrobenzofenon (3)
Los 0,206 mol (50 g) 2-amino-5-nitrobenzofenon op in 250 mL droge chloroform in een rondbodemkolf van 1 L met twee hals met thermometer, voeg in 5 min. 24 mL (314 mmol) chlooracetylchloride toe, roer 2 uur bij 35 °C met vochtbescherming (CaCl2-buis). Damp alle vluchtige stoffen in met de rotatieverdamper, voeg nog eens 100 ml chloroform toe aan het residu en damp opnieuw in tot volledige droogte.

7-nitro-5-fenyl-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-2-on (Nitrazepam) (4)
Neem het resulterende 2-(chlooracetamido)-5-nitrobenzofenon (3) op in 200 mL THF, voeg 42 g (0,3 mol) hexamine (hexamethyleentetramine), 900 mL 96% alcohol en 220 mL (2,95 mol NH3) 25% ammoniakoplossing, dichtheid 0,91 kg/L in 3 L rondbodemkolven met drie hals, thermometer en refluxkoeler toe. Reflux gedurende 6 uur, verdamp (rust in vacuo op de rotatieverdamper) alle vluchtige stoffen, voeg 240 ml tolueen en 1 g toluenesulfonzuurhydraat toe en schud. Reflux met de Dean-Stark adapter/condensor erin gedurende 90 minuten, voeg 150 ml heet water toe en laat een nacht afkoelen. Filtreer de bruine vaste stof, was tweemaal met 100 mL water in een scheitrechter en los op in 400 mL dichloormethaan.