Onderzoekers twijfelden eerder aan het nut van de AlphaFold kunstmatige intelligentietool voor het analyseren van eiwitstructuren in het ontwikkelingsproces van medicijnen. Ze leren nu echter hoe ze de voordelen effectief kunnen benutten.
Met AlphaFold konden wetenschappers de eiwitstructuur voorspellen en honderdduizenden potentiële nieuwe psychedelische moleculen identificeren die zouden kunnen helpen bij het maken van nieuwe soorten antidepressiva. Dit onderzoek was het eerste voorbeeld dat AlphaFold's met een klik toegankelijke voorspellingen net zo nuttig kunnen zijn voor het ontdekken van medicijnen als structurele gegevens van experimentele studies, die maanden of zelfs jaren kunnen duren.
Deze vooruitgang onderstreept het belang van AlphaFold, ontwikkeld door DeepMind in Londen, dat een revolutie teweeg heeft gebracht in de biologie. De open database van AlphaFold biedt structurele voorspellingen voor bijna elk bekend eiwit. De structuren van eiwitten die betrokken zijn bij ziekten dienen als basis voor de farmaceutische industrie om veelbelovende medicijnen te vinden en te verbeteren. Sommige wetenschappers vragen zich echter af of de voorspellingen van AlphaFold de traditionele experimentele aanpak in de zoektocht naar nieuwe medicijnen kunnen vervangen.
Met AlphaFold konden wetenschappers de eiwitstructuur voorspellen en honderdduizenden potentiële nieuwe psychedelische moleculen identificeren die zouden kunnen helpen bij het maken van nieuwe soorten antidepressiva. Dit onderzoek was het eerste voorbeeld dat AlphaFold's met een klik toegankelijke voorspellingen net zo nuttig kunnen zijn voor het ontdekken van medicijnen als structurele gegevens van experimentele studies, die maanden of zelfs jaren kunnen duren.
Deze vooruitgang onderstreept het belang van AlphaFold, ontwikkeld door DeepMind in Londen, dat een revolutie teweeg heeft gebracht in de biologie. De open database van AlphaFold biedt structurele voorspellingen voor bijna elk bekend eiwit. De structuren van eiwitten die betrokken zijn bij ziekten dienen als basis voor de farmaceutische industrie om veelbelovende medicijnen te vinden en te verbeteren. Sommige wetenschappers vragen zich echter af of de voorspellingen van AlphaFold de traditionele experimentele aanpak in de zoektocht naar nieuwe medicijnen kunnen vervangen.
AlphaFold scepticisme
"AlphaFold is een echte revolutie.Als we een goede structuur hebben, kunnen we die gebruiken om medicijnen te ontwikkelen " - stelt Jens Karlsson, een computationeel scheikundige aan de Universiteit van Uppsala in Zweden.
Brian Scheuchet, een farmaceutisch scheikundige aan de Universiteit van Californië in San Francisco, merkt op dat pogingen om AlphaFold te gebruiken om nieuwe medicijnen te vinden vaak onderhevig zijn aan aanzienlijk scepticisme. "Er is veel hype. Elke keer als iemand beweert dat dit of een ander hulpmiddel het ontdekkingsproces van medicijnen kan transformeren, is er terechte scepsis " - voegt hij eraan toe.
Shoichet vond meer dan een dozijn onderzoeken die aantoonden dat de voorspellingen van AlphaFold minder bruikbaar waren dan experimenteel afgeleide eiwitstructuren, zoals röntgenkristallografie, voor het identificeren van potentiële geneesmiddelen met behulp van een techniek die eiwit-ligand docking wordt genoemd.
"AlphaFold is een echte revolutie.Als we een goede structuur hebben, kunnen we die gebruiken om medicijnen te ontwikkelen " - stelt Jens Karlsson, een computationeel scheikundige aan de Universiteit van Uppsala in Zweden.
Brian Scheuchet, een farmaceutisch scheikundige aan de Universiteit van Californië in San Francisco, merkt op dat pogingen om AlphaFold te gebruiken om nieuwe medicijnen te vinden vaak onderhevig zijn aan aanzienlijk scepticisme. "Er is veel hype. Elke keer als iemand beweert dat dit of een ander hulpmiddel het ontdekkingsproces van medicijnen kan transformeren, is er terechte scepsis " - voegt hij eraan toe.
Shoichet vond meer dan een dozijn onderzoeken die aantoonden dat de voorspellingen van AlphaFold minder bruikbaar waren dan experimenteel afgeleide eiwitstructuren, zoals röntgenkristallografie, voor het identificeren van potentiële geneesmiddelen met behulp van een techniek die eiwit-ligand docking wordt genoemd.
Bij deze methode, die gebruikelijk is in de vroege stadia van medicijnontwikkeling, worden de mogelijke interacties van miljarden chemicaliën met belangrijke gebieden van een doeleiwit gemodelleerd om verbindingen te identificeren die de activiteit van het eiwit helpen veranderen. Eerdere studies hebben over het algemeen aangetoond dat modellen die gebruik maken van voorspelde AlphaFold-structuren zwak zijn in het herkennen van bekende medicijnen die zich binden aan een bepaald eiwit.
Een onderzoeksteam onder leiding van Scheuchet en Brian Roth, een structureel bioloog aan de Universiteit van North Carolina in Chapel Hill, kwam tot soortgelijke conclusies door de structuren van twee eiwitten die gekoppeld zijn aan neuropsychiatrische aandoeningen te analyseren in vergelijking met bekende medicijnen. De wetenschappers vroegen zich af of kleine verschillen in de experimenteel afgeleide structuren de reden konden zijn dat de voorspelde structuren bepaalde verbindingen misten die aan de eiwitten binden, maar andere, even veelbelovende verbindingen identificeerden.
Hiertoe gebruikte het team de experimentele structuren van twee eiwitten om honderden miljoenen potentiële geneesmiddelen virtueel te screenen. Een van de onderzochte eiwitten, een receptor die gevoelig is voor de neurotransmitter serotonine, was eerder geïdentificeerd met behulp van cryo-elektronenmicroscopie. De structuur van het tweede eiwit, bekend als de σ-2 receptor, werd in kaart gebracht met röntgenkristallografie.
Verschillen in stoffen
De onderzoekers voerden een soortgelijke screening uit op basis van eiwitmodellen uit de AlphaFold database. Als resultaat hiervan synthetiseerden ze honderden van de meest veelbelovende verbindingen, geïdentificeerd op basis van zowel voorspelde als experimentele structuren, en testten ze hun activiteit in vitro.
Screening op basis van voorspellingen en experimentele gegevens onthulde een verscheidenheid aan nieuwe kandidaat-geneesmiddelen. "Er werden geen moleculen met vergelijkbare eigenschappen gevonden. Ze waren compleet verschillend " - merkt Shoichet op.
Verschillen in stoffen
De onderzoekers voerden een soortgelijke screening uit op basis van eiwitmodellen uit de AlphaFold database. Als resultaat hiervan synthetiseerden ze honderden van de meest veelbelovende verbindingen, geïdentificeerd op basis van zowel voorspelde als experimentele structuren, en testten ze hun activiteit in vitro.
Screening op basis van voorspellingen en experimentele gegevens onthulde een verscheidenheid aan nieuwe kandidaat-geneesmiddelen. "Er werden geen moleculen met vergelijkbare eigenschappen gevonden. Ze waren compleet verschillend " - merkt Shoichet op.
Het team ontdekte datde"hit rates" - de verhouding van verbindingen die de activiteit van een eiwit significant veranderen - bijna identiek waren voor beide groepen. De op AlphaFold gebaseerde structuren identificeerden echter de geneesmiddelen die het meest effectief serotoninereceptoren konden activeren.
De psychedelische drug LSD werkt gedeeltelijk via deze route en veel wetenschappers zijn op zoek naar niet-hallucinogene verbindingen met vergelijkbare eigenschappen als potentiële antidepressiva. "Dit resultaat is echt baanbrekend " - zegt Shoichet.
Volgens de onderzoekers bevestigde een nog te publiceren artikel van Karlssons groep dat AlphaFold-structuren zeer geschikt zijn voor het ontdekken van geneesmiddelen voor een populaire klasse doelwitten - G-eiwitgekoppelde receptoren, waar hun trefkans ongeveer 60% is.
De psychedelische drug LSD werkt gedeeltelijk via deze route en veel wetenschappers zijn op zoek naar niet-hallucinogene verbindingen met vergelijkbare eigenschappen als potentiële antidepressiva. "Dit resultaat is echt baanbrekend " - zegt Shoichet.
Volgens de onderzoekers bevestigde een nog te publiceren artikel van Karlssons groep dat AlphaFold-structuren zeer geschikt zijn voor het ontdekken van geneesmiddelen voor een populaire klasse doelwitten - G-eiwitgekoppelde receptoren, waar hun trefkans ongeveer 60% is.
Voorspelling
Karlsson benadrukt dat vertrouwen in voorspelde eiwitstructuren het ontdekkingsproces van medicijnen drastisch kan veranderen. Het bepalen van structuren onder experimentele omstandigheden is een uitdaging en veel potentiële doelwitten zijn mogelijk niet toegankelijk voor bestaande methoden. "Het zou geweldig zijn als we gewoon op een knop konden drukken en een structuur krijgen die handig is voor het vinden van liganden " - zegt hij.
Sriram Subramaniam, een structureel bioloog aan de Universiteit van British Columbia, gelooft dat de twee eiwitten die door het team van Scheuchet en Roth zijn gekozen uitstekende kandidaten zijn voor de AlphaFold-toepassing. Experimentele modellen van de verwante eiwitten en gedetailleerde kaarten van hun interacties met medicijnverbindingen zijn al beschikbaar. "AlphaFold is een game changer. Het verandert de manier waarop we onderzoek doen " - voegt hij eraan toe.
Karen Akinsanya, President van R&D bij Schrödinger, benadrukt echter dat AlphaFold geen one-size-fits-all oplossing is. De voorspelde structuren kunnen nuttig zijn voor sommige doeleinden, maar niet voor alle, en het is verre van duidelijk welke van toepassing zijn. In ongeveer 10% van de gevallen verschillen de voorspellingen van AlphaFold, die als zeer nauwkeurig worden beschouwd, aanzienlijk van de experimentele structuren, volgens het onderzoek.
Karlsson benadrukt dat vertrouwen in voorspelde eiwitstructuren het ontdekkingsproces van medicijnen drastisch kan veranderen. Het bepalen van structuren onder experimentele omstandigheden is een uitdaging en veel potentiële doelwitten zijn mogelijk niet toegankelijk voor bestaande methoden. "Het zou geweldig zijn als we gewoon op een knop konden drukken en een structuur krijgen die handig is voor het vinden van liganden " - zegt hij.
Sriram Subramaniam, een structureel bioloog aan de Universiteit van British Columbia, gelooft dat de twee eiwitten die door het team van Scheuchet en Roth zijn gekozen uitstekende kandidaten zijn voor de AlphaFold-toepassing. Experimentele modellen van de verwante eiwitten en gedetailleerde kaarten van hun interacties met medicijnverbindingen zijn al beschikbaar. "AlphaFold is een game changer. Het verandert de manier waarop we onderzoek doen " - voegt hij eraan toe.
Karen Akinsanya, President van R&D bij Schrödinger, benadrukt echter dat AlphaFold geen one-size-fits-all oplossing is. De voorspelde structuren kunnen nuttig zijn voor sommige doeleinden, maar niet voor alle, en het is verre van duidelijk welke van toepassing zijn. In ongeveer 10% van de gevallen verschillen de voorspellingen van AlphaFold, die als zeer nauwkeurig worden beschouwd, aanzienlijk van de experimentele structuren, volgens het onderzoek.
Akinsanya merkt ook op dat, hoewel voorspelde structuren nuttig kunnen zijn voor het identificeren van potentiële verbindingen, er vaak meer gedetailleerde experimentele informatie nodig is om de eigenschappen van specifieke kandidaten te optimaliseren.
Conclusie
Shoichet is het ermee eens dat de resultaten van AlphaFold niet altijd positief zijn. "Er zijn heel wat modellen die we niet eens de moeite hebben genomen om te onderzoeken vanwege hun slechte kwaliteit " - stelt hij. Tegelijkertijd merkt hij op dat in ongeveer een derde van de gevallen de voorspellingen van AlphaFold een project aanzienlijk kunnen versnellen. "Dit bespaart meerdere jaren, wat een belangrijk voordeel is " - voegt hij eraan toe.
Een van de doelen van Isomorphic Labs, de spin-off van DeepMind op het gebied van medicijnontwikkeling, is om AlphaFold te gebruiken om nieuwe medicijnen te vinden. Op 7 januari kondigde het bedrijf deals aan ter waarde van minstens 82,5 miljoen dollar om medicijnen te vinden voor farmaceutische bedrijven Novartis en Eli Lilly met behulp van machine learning-technologieën zoals AlphaFold.
Conclusie
Shoichet is het ermee eens dat de resultaten van AlphaFold niet altijd positief zijn. "Er zijn heel wat modellen die we niet eens de moeite hebben genomen om te onderzoeken vanwege hun slechte kwaliteit " - stelt hij. Tegelijkertijd merkt hij op dat in ongeveer een derde van de gevallen de voorspellingen van AlphaFold een project aanzienlijk kunnen versnellen. "Dit bespaart meerdere jaren, wat een belangrijk voordeel is " - voegt hij eraan toe.
Een van de doelen van Isomorphic Labs, de spin-off van DeepMind op het gebied van medicijnontwikkeling, is om AlphaFold te gebruiken om nieuwe medicijnen te vinden. Op 7 januari kondigde het bedrijf deals aan ter waarde van minstens 82,5 miljoen dollar om medicijnen te vinden voor farmaceutische bedrijven Novartis en Eli Lilly met behulp van machine learning-technologieën zoals AlphaFold.
Het bedrijf zegt dat het een bijgewerkte versie van AlphaFold zal gebruiken die eiwitstructuren zal kunnen voorspellen in combinatie met medicijnen en andere interacterende moleculen.
DeepMind heeft echter nog niet gezegd wanneer deze update beschikbaar zal zijn voor onderzoekers, net als bij eerdere versies van AlphaFold. De ontwikkelaars zijn van plan om binnenkort een concurrerende tool genaamd RoseTTAFold All-Atom te introduceren. De onderzoekers merken op dat dergelijke tools experimentele methoden niet volledig kunnen vervangen, maar dat hun potentieel voor het vinden van nieuwe geneesmiddelverbindingen serieus moet worden genomen.
"Veel mensen hopen dat AlphaFold alles alleen kan, terwijl veel structureel biologen proberen redenen te vinden waarom hun resultaten nog steeds nodig zijn. Het is moeilijk om de juiste balans te vinden " - besluit Karlsson.
DeepMind heeft echter nog niet gezegd wanneer deze update beschikbaar zal zijn voor onderzoekers, net als bij eerdere versies van AlphaFold. De ontwikkelaars zijn van plan om binnenkort een concurrerende tool genaamd RoseTTAFold All-Atom te introduceren. De onderzoekers merken op dat dergelijke tools experimentele methoden niet volledig kunnen vervangen, maar dat hun potentieel voor het vinden van nieuwe geneesmiddelverbindingen serieus moet worden genomen.
"Veel mensen hopen dat AlphaFold alles alleen kan, terwijl veel structureel biologen proberen redenen te vinden waarom hun resultaten nog steeds nodig zijn. Het is moeilijk om de juiste balans te vinden " - besluit Karlsson.