Inleiding
Het hoofddoel van dit onderwerp is het presenteren van een onderzoek naar de ontwikkeling van ketaminederivaten. De doelmolecule was een fluorederivaat van ketamine, waarvoor een meerstaps synthese werd gerapporteerd. Dit nieuwe ketaminederivaat, 2-(2-fluorofenyl)-2-methylamino-cyclohexanon, wordt fluoroketamine genoemd.
Moeilijkheidsgraad: 8/10
Reagentia .
- Magnesiumdraaiers 2,48 g;
- Jodiumkristallen 0,05 g;
- Broomcyclopentaan 0,09 mol, 9,67 mL;
- Droge THF 210 ml;
- 2-fluorbenzonitril 0,075 mol, 8 mL;
- Koper(I) bromide dimethyl sulfide complex (CuBr*Me2S) 0.154 g;
- Gedestilleerd water 100 mL;
- H2SO4 15% 150 mL;
- Hexaan 280 mL;
- Broomzuur aq HBr 47% 10,18 mL, 1,1 mol equiv.;
- LiCl 0,03 mol, 1,26 g;
- H2O2 30% waterige oplossing 12,30 mL, 2 mol equivalent;
- Methylamine 35 mL;
- Methanol 60 ml;
- Decaline 85 ml;
- PdCl2 0,25 g;
- Zoutzuur (Hcl aq) 10 %, 160 ml;
- Natriumhydroxide (NaOH) 50 % aq. 80 mL;
- Chloroform 170 ml;
- Dichloormethaan (DCM) 50 ml;
- Waterige oplossing van HCl 2,9 ml 37%;
Apparatuur en glaswerk:
- Drihalskolf 250 mL;
- Druppeltrechter met druknivellering 200 ml;
- Terugvloeikoeler;
- Droogbuis met gasinlaat;
- Retortstandaard en klem om apparaat vast te zetten;
- Bekerglazen (1 L; 500 mL; 250 mL x 4, 100 mL x 5);
- Verwarmingsplaat met magneetroerder;
- Laboratoriumweegschaal (0,01-200 g is geschikt);
- Glazen staaf en spatel;
- Maatcilinder;
- Scheitrechter 500 ml;
- Rotatieverdamper;
- Aluminiumfolie;
- Trechter;
- filtreerpapier;
- Kolomchromatografie (SiO2, n-hexaan: EtOAc 8:2) kit [optioneel];
- Buchner-kolf en trechter;
- Vacuümpomp;
Procedures
Synthese van cyclopentyl-(2-fluorfenyl)-keton (2)
In een droge en met stikstof gevulde 250 mL drihalskolf, voorzien van een 200 mL druppeltrechter met drukbalans, refluxkoeler met DCM-droogbuis en gasinleidbuis, werd 2,48 g magnesiumkooksel geladen. Vervolgens werd 0,05 g jodiumkristallen toegevoegd en werd de erlenmeyer al roerend verwarmd tot er violette dampen ontstonden. De kolf werd afgekoeld tot kamertemperatuur en 0,09 mol (9,67 mL) broomcyclopentaan in droge THF (70 mL) werd zonder roeren aan het mengsel toegevoegd. Toen het mengsel begon te koken, werd het resterende broomocyclopentaan gedurende 1 uur al roerend toegevoegd via een druppeltrechter. Aan deze oplossing werd 0,075 mol (8 mL) 2-fluorbenzonitril in 140 mL THF toegevoegd, gevolgd door de toevoeging van 0,154 g CuBr*Me2S (1 mol %). Het mengsel refluxte onder stikstof gedurende 4 uur. Na afkoeling tot 25 °C werd voorzichtig 30 mL H2O toegevoegd, gevolgd door 150 mL 15% H2SO4. Na 4 uur roeren werd 50 ml hexaan toegevoegd, de organische laag werd gescheiden en de waterige laag werd tweemaal geëxtraheerd met porties hexaan van 30 ml. De gecombineerde organische fase werd gedroogd op MgSO4 en gewassen met 25 mL afgekoeld hexaan en geconcentreerd door verwijdering van het oplosmiddel onder verminderde druk om 13 g (90%) lichtgele olie te verkrijgen.
In een droge en met stikstof gevulde 250 mL drihalskolf, voorzien van een 200 mL druppeltrechter met drukbalans, refluxkoeler met DCM-droogbuis en gasinleidbuis, werd 2,48 g magnesiumkooksel geladen. Vervolgens werd 0,05 g jodiumkristallen toegevoegd en werd de erlenmeyer al roerend verwarmd tot er violette dampen ontstonden. De kolf werd afgekoeld tot kamertemperatuur en 0,09 mol (9,67 mL) broomcyclopentaan in droge THF (70 mL) werd zonder roeren aan het mengsel toegevoegd. Toen het mengsel begon te koken, werd het resterende broomocyclopentaan gedurende 1 uur al roerend toegevoegd via een druppeltrechter. Aan deze oplossing werd 0,075 mol (8 mL) 2-fluorbenzonitril in 140 mL THF toegevoegd, gevolgd door de toevoeging van 0,154 g CuBr*Me2S (1 mol %). Het mengsel refluxte onder stikstof gedurende 4 uur. Na afkoeling tot 25 °C werd voorzichtig 30 mL H2O toegevoegd, gevolgd door 150 mL 15% H2SO4. Na 4 uur roeren werd 50 ml hexaan toegevoegd, de organische laag werd gescheiden en de waterige laag werd tweemaal geëxtraheerd met porties hexaan van 30 ml. De gecombineerde organische fase werd gedroogd op MgSO4 en gewassen met 25 mL afgekoeld hexaan en geconcentreerd door verwijdering van het oplosmiddel onder verminderde druk om 13 g (90%) lichtgele olie te verkrijgen.
Synthese van a-broomcyclopentyl-(2-fluorfenyl)keton (3)
Keton 2 (0,064 mol (12,48 g)) werd in een kolf bedekt met aluminiumfolie. Een 47% waterige oplossing van HBr (10,18 mL, 1,1 mol equiv.) werd toegevoegd aan keton. Na het reactiemengsel 5 minuten bij kamertemperatuur te hebben geroerd, werd 0,03 mol (1,26 g) LiCl aan het mengsel toegevoegd en werd het mengsel 1 minuut geroerd. Vervolgens werd langzaam een 30% waterige oplossing van H2O2 (12,30 mL, 2 mol equiv.) toegevoegd. Het reactiemengsel werd verwarmd bij 70 ℃ gedurende 1,5 uur en 35 mL H2O werd voorzichtig toegevoegd, gevolgd door 45 mL hexaan. De organische laag werd gescheiden en gedroogd boven MgSO4. Het onoplosbare materiaal werd afgefiltreerd en het oplosmiddel werd verdampt onder verminderde druk om het ruwe reactiemengsel (17,1 g) te verkrijgen. Dit olieachtige product werd gezuiverd door kolomchromatografie (SiO2, n-hexaan: EtOAc 8:2) het bromoketon 3 (15,7 g, 96%) werd verkregen als een zuiver bruin olieachtig 3 product.
Synthese van Α-Hydroxycyclopentyl-(2-flourofenyl)-N-methylamine (4)
In een afgesloten glazen reactor met 35 mL methylamine gekoeld door liq. N2-damp werd α-broomcyclopentyl-(2-fluorfenyl)-keton (15,7 g, 0,06 mmol) toegevoegd. Na 6 uur roeren werd de overmaat vloeibare methylamine verdampt en werd 100 ml hexaan toegevoegd. De organische laag werd gescheiden en geconcentreerd door oplosmiddelverwijdering onder verminderde druk en het ruwe reactiemengsel werd gekoeld tot bruine kristallen. De kristallen werden tweemaal gewassen met 30 ml methanol en geherkristalliseerd uit hexaan om 10,4 g (81%) als glanzende kristallen 4 te verkrijgen.
Synthese van 2-(2-fluorfenyl)-2-methylamino-cyclohexanon (5)
α-hydroxycyclofenthyl-(2-flourofenyl)-N-methylamine 0,05 mol (10,4 g) 4 werd opgelost in 85 mL decaline, gevolgd door de toevoeging van 0,25 g PdCl2 (3 mol%) en werd refluxed gedurende 4 uur. Het oplosmiddel werd verdampt onder verminderde druk en het residu werd geëxtraheerd met 160 ml zoutzuur (10 %). Aan deze zure oplossing werd 80 ml NaOH (50 % aq.) toegevoegd, gevolgd door de toevoeging van 120 ml chloroform. De organische laag werd gescheiden en de waterige laag werd twee keer geëxtraheerd met 25 ml chloroform. De gecombineerde organische fase werd gedroogd op MgSO4. Het onoplosbare materiaal werd afgefiltreerd en het organische oplosmiddel verdampt onder verminderde druk om 5,5 g (53%) zuivere bruine olieachtige fluorketamine 5 te verkrijgen.
Synthese van 1-(2-fluorfenyl)-N-methyl-2-oxocyclohexanaminiumchloride (6)
2-(2-fluorfenyl)-2-methylamino-cyclohexanon 0,024 mol (5,5 g) 5 werd opgelost in een 100 mL mengsel van H2O/DCM (50:50). Vervolgens werd langzaam 2,9 mL 37% waterige oplossing van HCl toegevoegd. De waterige laag werd gescheiden en het water werd verdampt onder verminderde druk. Het zuivere poeder 1-(2-fluorfenyl)-N-methyl-2-oxocyclohexanaminiumchloride 6 (5,6 g) werd verkregen in 90% opbrengst.
Bron
- Moghimi, Abolghasem, et al. "Synthese van 2-(2-fluorofenyl)-2-methylamino-cyclohexanon als een nieuw ketaminederivaat." Synthetische Communicatie 44.14 (2014): 2021-2028. https://doi.org/10.1080/00397911.2014.885053
