Ievads
Sililējot (1) ar trimetilhlorsilāna un NaI maisījumu Et3N klātbūtnē MeCN, 82,3 % iznākumā no 2-trimetilsililoksi-3-metil-1,3-butadiēna (2) veidojas 2-trimetilsililoksi-3-metil-1,3-butadiēns. Veicot reakciju MeCN šķīdumā, pievienojot NaI, ir iespējams ievērojami palielināt vēlamā sililoksi-diēna (2) iznākumu salīdzinājumā ar. Mēs konstatējām, ka acetaldehīda acetālu pievienošana (2) ZnCl2 kā katalizatora klātbūtnē norisinās 1,2-diēnas sistēmas apstākļos, veidojot 5-alkoksi-2-metil-1-heksēn-3-onus (3) ar 60-68% iznākumu. Pēdējie, reaģējot ar MeNH2 ūdens- spirta vidē, viegli pārvēršas ketonā (4). Tika konstatēts, ka metoksi atvasinājums (3) viegli reaģē ar MeNH2, veidojot piperidonu (4) ar 72-80 % iznākumu. Tika izstrādāts jauns uzlabots trīs posmu sintēzes veids (4), sākot no metilizopropenilketona ar kopējo iznākumu 3. posmā 40-44 %.
Veicot fenillitija pievienošanas reakciju 1,2,5-trimetilpiperidonam-4 (4) -10 °C un -40 °C temperatūrā, Promedola (5) iznākums palielinās attiecīgi līdz 45 % un 49 %, bet šajās temperatūrās blakusreakciju daudzums joprojām ir diezgan liels. Temperatūrai pazeminoties līdz -70 °C, procesa selektivitāte strauji palielinās, un līdz ar to arī Promedola (5) iznākums palielinās līdz 87 %. Turpmāka temperatūras pazemināšana nerada būtisku iznākuma pieaugumu, un to ierobežo dietilētera sasalšanas temperatūra. Veicot reakciju -70 °C temperatūrā un fenillitija un 1,2,5-trimetilpiperidona-4 (4 ) ekvimolārai attiecībai, Promedola iznākums tikai nedaudz samazinās, kas netieši norāda uz gandrīz pilnīgu blakusreakciju nomākumu šajā temperatūrā. Samērā zemo promedola iznākumu, izmantojot fenilmagnija bromīdu, izskaidro tā zemākā reaktivitāte salīdzinājumā ar fenillitiju.
Veicot fenillitija pievienošanas reakciju 1,2,5-trimetilpiperidonam-4 (4) -10 °C un -40 °C temperatūrā, Promedola (5) iznākums palielinās attiecīgi līdz 45 % un 49 %, bet šajās temperatūrās blakusreakciju daudzums joprojām ir diezgan liels. Temperatūrai pazeminoties līdz -70 °C, procesa selektivitāte strauji palielinās, un līdz ar to arī Promedola (5) iznākums palielinās līdz 87 %. Turpmāka temperatūras pazemināšana nerada būtisku iznākuma pieaugumu, un to ierobežo dietilētera sasalšanas temperatūra. Veicot reakciju -70 °C temperatūrā un fenillitija un 1,2,5-trimetilpiperidona-4 (4 ) ekvimolārai attiecībai, Promedola iznākums tikai nedaudz samazinās, kas netieši norāda uz gandrīz pilnīgu blakusreakciju nomākumu šajā temperatūrā. Samērā zemo promedola iznākumu, izmantojot fenilmagnija bromīdu, izskaidro tā zemākā reaktivitāte salīdzinājumā ar fenillitiju.
Iekārtas un stikla trauki.
- 500 ml, 2 l un/vai 5 l kolbas ar apaļu dibenu un trīs kakliņiem;
- 50 ml bumbuļveida kolba;
- laboratorijas termometrs(-i) (-100 °C līdz 200 °C) ar kolbas adapteri;
- Apsildāms magnētiskaismaisītājs;
- Parastā piltuve;
- filtrpapīrs;
- Laboratorijas svari (piemēroti 0,1 - 500 g);
- 100 ml pilienveida piltuve;
- Atpakaļplūsmas dzesinātājs;
- 1 L Buknera kolba un piltuve;
- 1 L un/vai 5 L dalāmās piltuves;
- 1000 ml x2; 500 ml x2; 200 ml x2; 100 ml x2 Kolbas;
- 250 mL, 500 mL un 1000 mL Erlenmeijera kolbas;
- Retorta statīvs un skava aparātu nostiprināšanai;
- Vakuuma destilācijas iekārta;
- Rotācijas iztvaicētājs;
- Vakuuma avots;
- pH indikatora papīrs;
- Slāpekļa vai argona balons 10-20 l - pēc izvēles;
- Ūdens vanna;
- Devara vanna - pēc izvēles;
- Stikla stienis.
Reaģenti.
- 24,3 g (0,16 mola) nātrija jodīda (NaI);
- 16 g (0,12 mola) metilizopropenilketons;
- 80 ml acetonitrila (MeCN);
- 16,3 g (0,16 mola) Trietilamīns (Et3N);
- 17,5 g (0,16 mola) Me3SiCl;
- ~ 100 g nātrija bikarbonāta (NaHCO3);
- ~300 ml pentāna;
- ~ 2 L destilēts ūdens;
- ~200 g bezūdens magnija sulfāta (MgSO4);
- ~200 g Kālija karbonāts bezūdens (K2CO3) - pēc izvēles;
- 90 g (1 mols) acetaldehīda dimetilacetāla;
- 295 ml cinka hlorīda (ZnCl2) 15 % bezūdens etilacetāta šķīdums;
- ~ 700 ml dietilētera (Et2O);
- 5 ml (0,032 mola) metilamīna (MeNH2) 20% ūdens šķīdums;
- 3,5 ml metanola (MeOH);
- ~ 250 mL sālsskābes (HCl) 18 % aq šķīdums;
- ~ 100 g nātrija hidroksīds (NaOH);
- 1100 ml 1 M fenillitija šķīduma dietilēterī;
- Sausais ledus (ciets CO2), lai sasniegtu -78 °C - pēc izvēles;
- 209 g propionilhlorīda;
- ~ 1500 ml benzola;
- 500 mL 2-propanola;
1,2,5-trimetil-4-fenil-4-piperidola propionāta hidrohlorīds:
Viršanas temperatūra: 348,2 °C pie 760 mm Hg;
Kušanas temperatūra: 221 - 222 °C;
Molekulmasa: 311,847 g/moli;
Blīvums: N/A;
CAS numurs: 125-80-4.
Procedūra
2-trimetilsililoksi-3-metil-1,3-butadiēns (2)
500 ml kolbā ar apaļo dibenu un trīs kakliņiem, enerģiski maisot, 16 g (0,16 mola) kalcinēta NaI maisījumam pievienoja 24,3 g (0,16 mola) kalcinēta NaI, intensīvi maisot.12 molu) metilizopropenilketona (1), 80 ml MeCN un 16,3 g (0,16 molu) Et3N un pēc tam pilienveidīgi pievienoja 17,5 g (0,16 molu) Me3SiCl. Reakcijas maisījumu maisīja 15 minūtes pie 25°С un pēc tam 1 stundu pie 70°С ar atgaisošu dzesētāju, tad atdzesēja un pievienoja 120 ml piesātināta NaHCO3 šķīduma. Nogulsnes filtrēja caur Buknera kolbu un piltuvi, organisko slāni rūpīgi ekstrahēja ar pentānu, ekstraktu izskaloja ar ūdeni un žāvēja virs MgSO4. Pēc destilācijas ieguva 15,3 g ( 82,3 % ) (2), bp 42°С (20 mm Hg), bezkrāsaina šķidruma veidā.
500 ml kolbā ar apaļo dibenu un trīs kakliņiem, enerģiski maisot, 16 g (0,16 mola) kalcinēta NaI maisījumam pievienoja 24,3 g (0,16 mola) kalcinēta NaI, intensīvi maisot.12 molu) metilizopropenilketona (1), 80 ml MeCN un 16,3 g (0,16 molu) Et3N un pēc tam pilienveidīgi pievienoja 17,5 g (0,16 molu) Me3SiCl. Reakcijas maisījumu maisīja 15 minūtes pie 25°С un pēc tam 1 stundu pie 70°С ar atgaisošu dzesētāju, tad atdzesēja un pievienoja 120 ml piesātināta NaHCO3 šķīduma. Nogulsnes filtrēja caur Buknera kolbu un piltuvi, organisko slāni rūpīgi ekstrahēja ar pentānu, ekstraktu izskaloja ar ūdeni un žāvēja virs MgSO4. Pēc destilācijas ieguva 15,3 g ( 82,3 % ) (2), bp 42°С (20 mm Hg), bezkrāsaina šķidruma veidā.
5-metoksi-2-metil-l-heksēn-3-ons (3)
100,3 g (0,66 molu) (2) porciju 40 min laikā pa pilieniem pievienoja 90 g (1 molu) acetaldehīda dimetilacetāla un 295 ml 15 % ZnCl2 šķīduma bezūdens etil acetātā. Tika novērota spontāna maisījuma sasilšana līdz 35 °C. Reakcijas maisījumu maisīja 1 h 40 °C temperatūrā, pēc tam atdzesēja līdz 20 °C un apstrādāja ar piesātinātu NaHCO3 šķīdumu (500 ml). Organisko slāni atdalīja, un ūdens slāni rūpīgi ekstrahēja ar ēteri. Apvienoto organisko slāni un ētera ekstraktu žāvē virs K2CO3 (vai MgSO4). Pēc produkta destilācijas tika iegūti 62 g (68,2 % ) 5-metoksi-2-metil-1-heksēn-3-ona (3), bp 77 S (10 mm Hg).
100,3 g (0,66 molu) (2) porciju 40 min laikā pa pilieniem pievienoja 90 g (1 molu) acetaldehīda dimetilacetāla un 295 ml 15 % ZnCl2 šķīduma bezūdens etil acetātā. Tika novērota spontāna maisījuma sasilšana līdz 35 °C. Reakcijas maisījumu maisīja 1 h 40 °C temperatūrā, pēc tam atdzesēja līdz 20 °C un apstrādāja ar piesātinātu NaHCO3 šķīdumu (500 ml). Organisko slāni atdalīja, un ūdens slāni rūpīgi ekstrahēja ar ēteri. Apvienoto organisko slāni un ētera ekstraktu žāvē virs K2CO3 (vai MgSO4). Pēc produkta destilācijas tika iegūti 62 g (68,2 % ) 5-metoksi-2-metil-1-heksēn-3-ona (3), bp 77 S (10 mm Hg).
1,2,5-trimeti-4-piperidons (4)
3,4 g (0,024 mola) (3), 5 ml 20 % MeNH2 (0,032 mola) ūdens šķīduma un 3,5 ml MeOH maisījumu 4 h karsēja ūdens vannā 60 °C temperatūrā hermētiskā ampulā (vai cieši noslēgtā kolbā). Pēc tam maisījumu atdzesēja, paskābināja ar 18 % HCl līdz skābajai reakcijai, MeOH iztvaicēja nelielā vakuumā un reakcijas maisījumu ekstrahēja ar ēteri, lai atdalītu neitrālus produktus. Pēc tam maisījumu atdzesēja un apstrādāja ar cietu sārmu (NaOH/KOH) un rūpīgi ekstrahēja ar ēteri. Ētera ekstraktu žāvēja virs MgSO4. Pēc destilācijas tika iegūti 2,4 g ( 71,2 %) (4), bp 82 С (10 mm Hg).
3,4 g (0,024 mola) (3), 5 ml 20 % MeNH2 (0,032 mola) ūdens šķīduma un 3,5 ml MeOH maisījumu 4 h karsēja ūdens vannā 60 °C temperatūrā hermētiskā ampulā (vai cieši noslēgtā kolbā). Pēc tam maisījumu atdzesēja, paskābināja ar 18 % HCl līdz skābajai reakcijai, MeOH iztvaicēja nelielā vakuumā un reakcijas maisījumu ekstrahēja ar ēteri, lai atdalītu neitrālus produktus. Pēc tam maisījumu atdzesēja un apstrādāja ar cietu sārmu (NaOH/KOH) un rūpīgi ekstrahēja ar ēteri. Ētera ekstraktu žāvēja virs MgSO4. Pēc destilācijas tika iegūti 2,4 g ( 71,2 %) (4), bp 82 С (10 mm Hg).
1,2,5-trimetil-4-fenil-4-propioniloksipiperidīna hidrohlorīds (5)
1,2,5-trimetilpiperidona-4 (4) un fenillitija molārā attiecība ir 1:1,1. Pie 1100 ml 1 M fenillitija 1 M šķīduma dietilēterī inertā atmosfērā -70 °C temperatūrā pievieno 141 g 1,2,5-trimetilpiperidīn-4-ona (4 ) šķīdumu 200 ml sausa dietilētera. Pēc 2 stundu maisīšanas -70 °C temperatūrā pievieno 112 g propionilhlorīda, temperatūru paaugstina līdz 20-25 °C un maisa 1 stundu. Tad reakcijas masu rūpīgi paskābina ar atšķaidītu sālsskābi, atdala ētera slāni, ūdens slāni ekstrahē ar benzolu (2 × 100 ml). Ūdens slānim pievieno 1 L benzola un sārma ar 20 % nātrija hidroksīda šķīdumu līdz pH 10-11. Benzola slāni atdala, ūdens slāni ekstrahē ar benzolu (2 × 200 ml). No kombinētā benzola ekstrakta destilē šķīdinātāju, atlikumu destilē vakuumā (1 mm Hg), savācot frakciju 120-148 °C diapazonā (pie 1 mm Hg). Destilātu izšķīdina 800 ml benzola, pievieno 97 g propionilhlorīda un reakcijas masu atstāj istabas temperatūrā 12 stundas. Izveidojušās nogulsnes atdalīja ar filtrāciju, izskaloja ar benzolu, izžāvēja un pārkristalizēja no 2-propanola. Iegūst 271,0 g 1,2,5-trimetil-4-fenil-4-propioniloksipiperidīna hidrohlorīda (5). Iznākums 86,9 %.
1,2,5-trimetilpiperidona-4 (4) un fenillitija molārā attiecība ir 1:1,1. Pie 1100 ml 1 M fenillitija 1 M šķīduma dietilēterī inertā atmosfērā -70 °C temperatūrā pievieno 141 g 1,2,5-trimetilpiperidīn-4-ona (4 ) šķīdumu 200 ml sausa dietilētera. Pēc 2 stundu maisīšanas -70 °C temperatūrā pievieno 112 g propionilhlorīda, temperatūru paaugstina līdz 20-25 °C un maisa 1 stundu. Tad reakcijas masu rūpīgi paskābina ar atšķaidītu sālsskābi, atdala ētera slāni, ūdens slāni ekstrahē ar benzolu (2 × 100 ml). Ūdens slānim pievieno 1 L benzola un sārma ar 20 % nātrija hidroksīda šķīdumu līdz pH 10-11. Benzola slāni atdala, ūdens slāni ekstrahē ar benzolu (2 × 200 ml). No kombinētā benzola ekstrakta destilē šķīdinātāju, atlikumu destilē vakuumā (1 mm Hg), savācot frakciju 120-148 °C diapazonā (pie 1 mm Hg). Destilātu izšķīdina 800 ml benzola, pievieno 97 g propionilhlorīda un reakcijas masu atstāj istabas temperatūrā 12 stundas. Izveidojušās nogulsnes atdalīja ar filtrāciju, izskaloja ar benzolu, izžāvēja un pārkristalizēja no 2-propanola. Iegūst 271,0 g 1,2,5-trimetil-4-fenil-4-propioniloksipiperidīna hidrohlorīda (5). Iznākums 86,9 %.
Jūs varat izvēlēties reakcijai neizveidot pazeminātu temperatūru un inertu atmosfēru, bet reakcijas iznākums samazināsies (izlasiet ievadu).
Last edited by a moderator: