Ievads
Šajā tēmā ir aprakstīts ļoti vienkāršs divpakāpju ceļš līdz modafinila (Provigil, Alertec, Modavigil) prekursoram difenilmetanetioacetamīdam no benzhidrola (difenilmetanola) ar 90% iznākumu un 95% tīrību. 200 g partiju sagatavo 2000 ml traukā, izmantojot ūdeni kā reakcijas vidi un etilacetātu produkta rekristalizācijai. Difenilmetilbromīdu sagatavo in situ no benzhidrola un reakcijā vienā katlā reaģē ar tiurīnvielu, veidojot atbilstošo izotiurīnvielas sāli. Neapstrādāto sāli pēc tam reaģē ar hloracetamīdu (radot tiolāta katjonu in situ), un pēc filtrēšanas un mazgāšanas difenilmetiltioacetamīdu izolē ar lielisku iznākumu un labu tīrību. Pēc tioacetamīda oksidēšanas ar ūdeņraža peroksīdu, kam seko pārkristalizācija, kopējais modafinila iznākums ir 67 % no benzhidrola.
Viršanas temperatūra: 559,1 ± 50,0 °C/760 mm Hg
Kušanas temperatūra: 164-166 °C
Molekulmasa: 273,35 g/mol
Blīvums: 1,3±0,1 g/ml (20 °C)
Lūzuma indekss: 1,646
CAS numurs: 68693-11-8
Aprīkojums un stikla trauki.
- 0,5, 1 un 2 L kolba ar apaļu dibenu ar trīs kakliņiem (pietiek ar 1 un 2);
- Destilācijas aparāts;
- Retorta statīvs un skava aparāta nostiprināšanai;
- laboratorijas termometrs (no 0 °C līdz 200 °C) ar kolbas adapteri;
- pilienveida piltuve 0,5 L;
- Ūdens vanna;
- Sildītājs;
- Magnētiskais maisītājs;
- Laboratorijas svari (piemēroti no 0,1 līdz 200 g);
- Atpakaļplūsmas kondensators;
- Ūdens strūklas aspirators;
- Bihnera kolba un piltuve (vai Šota filtrs);
- 1 L x2; 200 ml x2; 100 ml x2;
- Vakuuma eksikators;
- Mērcilindri 100 un 1000 ml;
- Stikla stienis.
Reaģenti.
- Difenilmetanols 130 g, 0,7 mol;
- Tiurīnviela 65 g, 0,85 mol;
- Hidrobromīds HBr 48% aq. 130 g, 1,61 mol;
- Destilēts ūdens 3 l;
- Nātrija hidroksīds [ūdens šķīdums NaOH 46 %] 98 ml, 1,68 mol
- Hloracetamīds 80 g, 0,84 mol;
- Ledus etiķskābe, 610 ml;
- Ūdeņraža peroksīda (H2O2) 5,8 % šķīdums 500 g;
- Nātrija metabisulfīts (Na2S2O5) 18,3 g;
- Etilacetāts ~ 2 l;
- metanols ~ 2 L.
Izotiouronija sāls (IV) sagatavošana
Difenilmetanolu (130 g, 0,7 mol) un tiurīnviela (65 g, 0,85 mol) tiek pievienoti 0,5 l kolbās ar apaļu dibenu un trīs kakliņiem, kurās ir termometrs un atgaisas dzesinātājs, uzpildot ar destilētu ūdeni (325 ml). Maisījumu uzkarsē līdz 95 °C. (iegūst emulsiju) un pēc tam 0,5 stundas pakāpeniski pievieno 48 % HBr (130 g, 1,61 moli, 2,3 ekvivalenti) caur piltuvi. Skābe jāpievieno, līdz reakcijas maisījums kļūst pilnīgi dzidrs. Maisījumu 0,5 stundas karsē pie atgaisošanas plūsmas (106-107 °C) un atdzesē līdz 80-85 °C. Šajā temperatūrā maisījumā iesēj vairākus produkta kristālus un maisījumu 0,5 stundas maisa šādā temperatūrā un pēc tam atdzesē līdz 25 °C temperatūrai. Bezkrāsainos kristālus savāc filtrējot, izskalo ar ūdeni (200 ml), iegūstot aptuveni 240 g neapstrādātas izotiouronija sāls.
Difenilmetiltioacetamīda pagatavošana
Uz 2 L kolbu ar apaļu dibenu ar trīs kakliņiem, termometru un atgaitas dzesētāju uzpildīja ar iegūto neapstrādāto difenilmetilitiletiouronija bromīdu (240 g) un ūdeni (700 ml). Suspensiju uzkarsēja līdz 60 °C un pievienoja 46 % ūdens NaOH šķīdumu (98 ml, 1,68 mol, 2,4 eq.). Reakcijas maisījumu uzkarsēja līdz 85 °C un maisīja, līdz visa cietā viela izšķīda. Pēc tam to atdzesēja līdz 60 °C un caur pilināmo piltuvi pie piecām porcijām stundas laikā 60-70 °C temperatūrā piedeva hloracetamīdu (80 g, 0,84 mol, 1,2 eq.). Suspensiju maisīja 70 °C temperatūrā 4-5 stundas. Maisījumu filtrēja siltu un nogulsnes mazgāja ar karstu ūdeni (250 ml). No difenilmetiltioacetamīda iegūst 220 g neapstrādāta mitrā veidā, iznākums: 95 % no difenilmetanola. 20 g produkta divreiz pārkristalizēja no etilacetāta, izžāvēja in vacuo, lai iegūtu 15 g tīra nosaukuma savienojuma.
Modafinila pagatavošana
Ar iepriekš iegūto difenilmetiltioacetamīda neapstrādātu mitru (220 g) un ledus etiķskābi (610 ml) uzpildīja 1,0 l kolbu ar apaļu dibenu un trīs kakliņiem. Maisījumu uzkarsēja līdz 40 °C un maisīja, līdz panākta pilnīga šķīdināšana. 5,8 % H2O2 šķīdumu (500 g, 1,2 eq) 0,5 stundas 40-45 °C temperatūrā pievienoja pilienveidīgi caur piltuvi. Reakcijas maisījumu maisīja 40-45 °C temperatūrā 4 stundas. Tad pievienoja nātrija metabisulfītu (18,3 g) 610 ml ūdens, lai dzēstu nereaģējušo H2O2, un suspensiju maisīja 0,5 stundas. Tad reakcijas maisījumu atdzesēja līdz 15 °C un filtrēja. Kolbu mazgāja ar ūdeni (610 ml) un žāvēja gaisā, lai iegūtu neapstrādātu mitru modafinilu (205 g). Pēc atkārtotas sasmalcināšanas atgaisošu etilacetātā ar atgaisošu dzesētāju un pārkristalizēšanas no metanola:ūdens (4:1) šķīduma ieguva tīru modafinilu [125 g, HPLC pārbaude: 99,9 %, HPLC tīrība: 99,9 %, iznākums: 67 % (no difenilmetanola)].
Last edited by a moderator:
