Ievads
HU-210 ir sintētisks kanabinoīds, ko 1988. gadā no (1R,5S)-mirtenola pirmo reizi sintezēja grupa, kuru vadīja Rafaels Mekulams (Raphael Mechoulam) Ebreju Universitātē. HU-210 ir 100 līdz 800 reižu spēcīgāks par dabisko THC no kaņepēm, un tā iedarbības ilgums ir pagarināts. HU-210 ir 0,061 nM saistīšanās afinitāte ar CB1 un 0,52 nM ar CB2 klonētajos cilvēka kanabinoīdu receptoros. Salīdzinājumā ar Delta-9-THC, kas ir 40,7 nM pie CB1. HU-210 ir 11-hidroksi- Δ8- tetrahidrokanabinola (-)-1,1-dimetilheptila analogs; dažās atsaucēs to sauc par 1,1-dimetilheptil- 11-hidroksitetrahidrokanabinolu. Saīsinājums "HU" apzīmē Ebreju Universitāti.
Resorcīns (8) tika identificēts kā galvenais starpprodukts, kas reaģē ar abiem 4-hidroksi-mirtenilpivalāta (9) enantiomēriem, veidojot vēlamos THC līdzīgos strukturālos veidojumus. Galvenā fluorētā būvdeta (8) sintēze izrādījās sarežģīta. Patiesībā tika izmantotas vairākas neveiksmīgas pieejas (8). 8 sintēze sākās ar komerciāli pieejamā (3,5-dimetoksifenil)acetonitrila (1) metilēšanu, kas ļāva iegūt α,α-dimetilnitrilu (2) ar lielisku iznākumu. Pēc (2) hidrīda reducēšanas aff ieguva aldehīdu (2), kuru pakļāva Vittiga olefinācijai ar iznākumu, kas iegūts no fosfonija sāls (5), kas deva nepiesātināto vielu (6) kā vienu izomēru, kam, iespējams, ir (Z)-geometrija. Pēc tam (6) CvC saiti hidrogenēja (Pd/C, H 2 , EtOAc), lai iegūtu savienojumu (7) ar kvantitatīvu iznākumu. (7) apstrādājot ar MeMgI 170 °C temperatūrā, ieguva demetilētu spirtu (8) ar ļoti labu iznākumu. (-)-(R, R)-HU-210 sintēzi panāca no komerciāli pieejamā (-)-(1R)-mirtenola (≥ 95 % ee), ko pārveidoja 4-hidroksimirtenilpivalātā (9), izmantojot Zahalkas un Huffmana metodi. Visbeidzot, reducējot ar LiAlH4, tika iegūts mērķa savienojums (-)-(R, R)-HU-210. Tā kā sintēzēs hiralitātes avots ir abi 4-hidroksimirtenilpivalāta enantiomēri (9), abu galīgo savienojumu ee atspoguļoja komerciāli pieejamo izejvielu ee. Kanabinoīdu atdarinātāju enantiomēru tīrību apstiprināja ar analītisko hirālo HPLC. Pēc tam (-)-(R, R)-HU-210 attīrīja ar daļēji preparatīvo hirālo HPLC, lai iegūtu augstas tīrības pakāpes (> 99 % ee) atsevišķos enantiomērus farmakoloģiskajiem testiem.
Resorcīns (8) tika identificēts kā galvenais starpprodukts, kas reaģē ar abiem 4-hidroksi-mirtenilpivalāta (9) enantiomēriem, veidojot vēlamos THC līdzīgos strukturālos veidojumus. Galvenā fluorētā būvdeta (8) sintēze izrādījās sarežģīta. Patiesībā tika izmantotas vairākas neveiksmīgas pieejas (8). 8 sintēze sākās ar komerciāli pieejamā (3,5-dimetoksifenil)acetonitrila (1) metilēšanu, kas ļāva iegūt α,α-dimetilnitrilu (2) ar lielisku iznākumu. Pēc (2) hidrīda reducēšanas aff ieguva aldehīdu (2), kuru pakļāva Vittiga olefinācijai ar iznākumu, kas iegūts no fosfonija sāls (5), kas deva nepiesātināto vielu (6) kā vienu izomēru, kam, iespējams, ir (Z)-geometrija. Pēc tam (6) CvC saiti hidrogenēja (Pd/C, H 2 , EtOAc), lai iegūtu savienojumu (7) ar kvantitatīvu iznākumu. (7) apstrādājot ar MeMgI 170 °C temperatūrā, ieguva demetilētu spirtu (8) ar ļoti labu iznākumu. (-)-(R, R)-HU-210 sintēzi panāca no komerciāli pieejamā (-)-(1R)-mirtenola (≥ 95 % ee), ko pārveidoja 4-hidroksimirtenilpivalātā (9), izmantojot Zahalkas un Huffmana metodi. Visbeidzot, reducējot ar LiAlH4, tika iegūts mērķa savienojums (-)-(R, R)-HU-210. Tā kā sintēzēs hiralitātes avots ir abi 4-hidroksimirtenilpivalāta enantiomēri (9), abu galīgo savienojumu ee atspoguļoja komerciāli pieejamo izejvielu ee. Kanabinoīdu atdarinātāju enantiomēru tīrību apstiprināja ar analītisko hirālo HPLC. Pēc tam (-)-(R, R)-HU-210 attīrīja ar daļēji preparatīvo hirālo HPLC, lai iegūtu augstas tīrības pakāpes (> 99 % ee) atsevišķos enantiomērus farmakoloģiskajiem testiem.
Aprīkojums un stikla trauki.
- 100 ml, 250 ml, 500 ml kolbas ar apaļo dibenu (RBF);
- 50 ml bumbuļveida kolba;
- Retorta statīvs un skava aparātu nostiprināšanai;
- Magnētiskais maisītājs ar sildītāju;
- 100 ml x3; 50 ml x2 mucas;
- 500 mL dalāmā piltuve;
- 100 mL piltuve;
- Devara vanna;
- Ūdens vanna;
- Cietā CO2 (sausais ledus);
- Vakuuma avots;
- Stikla stienis un lāpstiņa;
- Rotovap mašīna;
- Plastmasas vai stikla šļirce;
- Erlenmeijera kolba 150-200 ml x2;
- Atpakaļplūsmas kondensators;
- zibspuldzes hromatogrāfijas komplekts;
- Buchnera kolba un piltuve [nelieliem daudzumiem var izmantot Šota filtru];
- laboratorijas termometrs (-50 °C līdz 200 °C) ar kolbas adapteri;
- ~ 10 L slāpekļa (N2) vai argona (Ar) balons (1 atm);
- ūdeņraža gāzes (H2) avots;
- Laboratorijas svari (piemēroti 0,001-100 g) [atkarīgs no sintēzes slodzes].
Reaģenti.
- Nātrija hidrīds (NaH) 60 % minerāleļļā, 677 mg, 16,9 mmol;
- Dimetilformamīds (DMF) 10,0 ml;
- 2-(3,5-dimetoksifenil)acetonitrils (1) 1,0 g, 5,64 mmol;
- jodmetāns (CH3I) 1,1 ml, 16,9 mmol;
- Amonija hlorīda (NH4Cl) ūdens šķīdums (25,0 ml);
- Dietilēteris (Et2O) 363 ml;
- nātrija sulfāts (Na2SO4) vai magnija sulfāts (MgSO4) ~ 150 g;
- dihlormetāns (DCM) 115,0 ml;
- DIBALH (C₈H₁₉Al) 1 M šķīdums heksānā, 14,75 ml, 14,75 mmol;
- nātrija tartrāta 10 % šķīdums ūdenī, 20 ml;
- Etilacetāts (EtOAc) 1070 mL;
- Destilēts ūdens ~ 1 L;
- nātrija hlorīds (NaCl) ~ 100 g;
- Heksāns ~650 mL;
- 5-bromopentāns (4 ) 3,134 mL, 16,6 mmol;
- etanols (EtOH) 35 ml;
- Trifenilfosfīns (Ph3P) 4,35 g, 16,6 mmol;
- Kālija karbonāts (K2CO3) 2,30 g, 16,6 mmol;
- Toluolsols 35 ml;
- Tetrahidrofurāns (THF) 179 ml;
- Pd/C 10% 139 mg;
- Metilmagnija jodīds (MeMgI) 3 M Et2O, 8,0 ml, 24,0 mmol;
- Pivalāta esteris (9 ) 48 mg, 0,19 mmol;
- Bora trifluorīda ēterāts (BF3-OEt2) 0,12 ml, 1,0 mmol;
- Litija alumīnija hidrīds (LiAlH4) 15,3 mg, 0,39 mmol.
Viršanas temperatūra: 485.51 pie 760 mm Hg;
Kušanas temperatūra: 205,83 °C;
Molekulmasa: 386,576 g/mol;
Blīvums: 1,0±0,1 g/mL;
CAS numurs: 112830-95-2.
Prekursoru sintēze
2-(3,5-dimetoksifenil)-2-metilpropanenitrils (2)Uz maisītas nātrija hidrīda suspensijas (60 % minerāleļļā, 677 mg, 16,9 mmol, 3 eq.) sausā DMF (5.0 ml) 0 °C temperatūrā pa pilieniem pievienoja tirdzniecībā pieejamā 2-(3,5-dimetoksifenil)acetonitrila (1 ) (1,0 g, 5,64 mmol, 1 eq) un jodmetāna (1,1 ml, 16,9 mmol, 3 eq) šķīdumu sausā DMF (5,0 ml). Reakcijas temperatūra 15 min. laikā paaugstinājās līdz 25 °C, un maisīšana turpinājās 2 h 100 ml kolbā ar apaļo dibenu. Reakcijas maisījumu dzesēja ar piesātinātu NH4Cl ūdens šķīdumu (5,0 ml) un atšķaidīja ar dietilēteri (10 ml). Organisko slāni atdalīja, un ūdens slāni ekstrahēja ar dietilēteri (3 × 10 ml). Apvienoto organisko slāni mazgāja ar ūdeni un sālījumu, žāvēja virs Na2SO4 un šķīdinātāju iztvaicēja zem pazemināta spiediena. Neapstrādātu produktu attīrīja ar zibens hromatogrāfiju uz silikagela (heksāns/EtOAc 8:2), lai iegūtu savienojumu (2) (1,1 g, 98 %) bezkrāsainas eļļas veidā.
2-(3,5-dimetoksifenil)-2-metilpropanāls (3)
Uz (2) ( 1,21 g, 5,90 mmol, 1 eq.) šķīduma sausā DCM (50.0 ml) -78 °C temperatūrā (Devara vannā ar sausu ledu) 250 ml apaļdibena kolbā ar apaļu dibenu tika pievienots DIBALH (1 M šķīdums heksānā, 14,75 ml, 14,75 mmol, 2,5 eq) (C₈H₁₉Al). Reakcijas maisījumu maisīja tajā pašā temperatūrā 1 h un pēc tam dzēsa, pilienveidīgi pievienojot kālija nātrija tartrātu (10 % šķīdums ūdenī, 20 ml). Iegūto maisījumu uzsildīja līdz istabas temperatūrai, enerģiski maisīja 1 h un pēc tam atšķaidīja ar EtOAc (20 ml). Organisko fāzi atdalīja, un ūdens fāzi ekstrahēja ar EtOAc (3 × 50 ml). Apvienoto organisko slāni mazgāja ar ūdeni un sālījumu, žāvēja virs Na2SO4 un šķīdinātāju iztvaicēja zem pazemināta spiediena. Neapstrādātu produktu attīrīja ar zibens hromatogrāfiju uz silikagela (heksāns/EtOAc 8:2), lai iegūtu aldehīdu (3 ) (1,14 g, 93 %) bezkrāsainas eļļas veidā.
5-(bromotrifenil-λ5-fosfanil)pentāns (5)
Komerciāli pieejamā 5-bromopentāna (4) (3,134 ml, 16,6 mmol, 1 eq.) šķīdumam EtOH (35 ml) tika pievienots trifenilfosfīns (4.35 g, 16,6 mmol, 1 eq.) un K2CO3 (2,30 g, 16,6 mmol, 1 eq.) un maisījumu karsēja 250 mL kolbā ar apaļo dibenu refluksa temperatūrā visu nakti. Šķīdinātāju iztvaicēja pazeminātā spiedienā, neapstrādātu produktu izšķīdināja toluolā (35 ml) un maisījumu 5 minūtes enerģiski maisīja 100 °C temperatūrā. Maisījumu atdzesēja līdz temperatūrai r.t., un izkristalizēto fosfonija sāli (5) (74 %) savāca filtrējot kā baltu kristālisku cietvielu.
Komerciāli pieejamā 5-bromopentāna (4) (3,134 ml, 16,6 mmol, 1 eq.) šķīdumam EtOH (35 ml) tika pievienots trifenilfosfīns (4.35 g, 16,6 mmol, 1 eq.) un K2CO3 (2,30 g, 16,6 mmol, 1 eq.) un maisījumu karsēja 250 mL kolbā ar apaļo dibenu refluksa temperatūrā visu nakti. Šķīdinātāju iztvaicēja pazeminātā spiedienā, neapstrādātu produktu izšķīdināja toluolā (35 ml) un maisījumu 5 minūtes enerģiski maisīja 100 °C temperatūrā. Maisījumu atdzesēja līdz temperatūrai r.t., un izkristalizēto fosfonija sāli (5) (74 %) savāca filtrējot kā baltu kristālisku cietvielu.
(5Z)-7-(3,5-dimetoksifenil)-7-metilokt-5-en (6)
Fosfonija sāls (5) ( 27,3 mmol, 5 eq.) sausā THF (130 ml) 0 °C temperatūrā 500 ml apaļkolbā ar apaļu dibenu pa pilieniem pievienoja LiHMDS (LiN[(CH₃)₃Si]₂) (1 M THF, 27,3 ml, 27,3 mmol, 5 eq). Maisījumu uzsildīja līdz 10 °C un maisīja 30 minūtes, lai nodrošinātu pilnīgu oranžā gliīda veidošanos. Iegūtajam šķīdumam tajā pašā temperatūrā pa pilieniem pievienoja aldehīda (3) (1,1 g, 5,46 mmol, 1 eq.) šķīdumu THF (15 mL). Reakciju maisīja visu nakti istabas temperatūrā. Maisījumu nodzēsa, pievienojot piesātinātu NH4Cl (10 ml). Organisko slāni atdalīja, un ūdens fāzi ekstrahēja ar Et2O (3 × 100 ml). Apvienoto organisko slāni mazgāja ar sālījumu, žāvēja virs Na2SO4 un šķīdinātāju iztvaicēja zem pazemināta spiediena. Neapstrādātu produktu attīrīja ar zibens hromatogrāfiju uz silikagela (heksāns/EtOAc 7:3), lai iegūtu alķēnu (6 ) (92 %, viens diastereoizomērs) bezkrāsainas eļļas veidā.
Fosfonija sāls (5) ( 27,3 mmol, 5 eq.) sausā THF (130 ml) 0 °C temperatūrā 500 ml apaļkolbā ar apaļu dibenu pa pilieniem pievienoja LiHMDS (LiN[(CH₃)₃Si]₂) (1 M THF, 27,3 ml, 27,3 mmol, 5 eq). Maisījumu uzsildīja līdz 10 °C un maisīja 30 minūtes, lai nodrošinātu pilnīgu oranžā gliīda veidošanos. Iegūtajam šķīdumam tajā pašā temperatūrā pa pilieniem pievienoja aldehīda (3) (1,1 g, 5,46 mmol, 1 eq.) šķīdumu THF (15 mL). Reakciju maisīja visu nakti istabas temperatūrā. Maisījumu nodzēsa, pievienojot piesātinātu NH4Cl (10 ml). Organisko slāni atdalīja, un ūdens fāzi ekstrahēja ar Et2O (3 × 100 ml). Apvienoto organisko slāni mazgāja ar sālījumu, žāvēja virs Na2SO4 un šķīdinātāju iztvaicēja zem pazemināta spiediena. Neapstrādātu produktu attīrīja ar zibens hromatogrāfiju uz silikagela (heksāns/EtOAc 7:3), lai iegūtu alķēnu (6 ) (92 %, viens diastereoizomērs) bezkrāsainas eļļas veidā.
7-(3,5-dimetoksifenil)-7-metiloktāns (7)
(6) ( 5,0 mmol, 1 ekv.) šķīdumam EtOAc (200 ml) tika pievienots 10% Pd/C (139 mg), un iegūtā suspensija tika intensīvi maisīta ūdeņraža atmosfērā visu nakti istabas temperatūrā 500 mL RBF. Katalizatoru atdalīja, filtrējot caur celītu, un filtrātu iztvaicēja zem pazemināta spiediena. Neapstrādātu produktu attīrīja ar zibens hromatogrāfiju uz silikagela (heksāns/EtOAc 6:4), lai iegūtu hidrogenētu savienojumu (7 ) (kvantitatīvs iznākums) bezkrāsainas eļļas veidā.
5-(2-metiloktān-2-il)benzol-1,3-diols (8)
Savienojuma (7) ( 1,20 mmol, 1 eq.) šķīdumam sausā Et2O (5,0 ml) un sausā THF (0,4 ml) pie 0 °C 100 mL RBF 100 mL temperatūrā tika pievienots MeMgI (3 M Et2O, 8,0 ml, 24,0 mmol, 20 eq.). Suspensu pazeminātā spiedienā uzsildīja līdz 100 °C, pēc tam atlikumu 1 h karsēja līdz 170 °C slāpekļa plūsmā. Atdzesēto reakcijas maisījumu dzesēja ar piesātinātu NH4Cl (10 ml) un ekstrahēja ar EtOAc (5 × 20 ml). Apvienoto organisko slāni mazgāja ar sālījumu, žāvēja virs Na2SO4 un šķīdinātāju iztvaicēja zem pazemināta spiediena. Neapstrādātu produktu (8) attīrīja ar zibens hromatogrāfiju uz silikagela (heksāns/EtOAc 1:1), lai iegūtu spirtu (8 ) (70 %) kā vaskveidīgu baltu cietu vielu.
Produkta sintēze
[(6aR,10aR)-3-(2-metiloktān-2-il)-1-hidroksi-6,6-dimetil-6H,6aH,7H,10H,10aH-benzo[c]izohromēn-9-il]metil 2,2-dimetilpropanoāts (10)
Uz rezorcīna (8) šķīduma (0,5 ml) (0,5 ml) atšķaidīja 2,2-dimetilpropanoātu (10).19 mmol, 1 eq.) un pivalāta estera (9 ) (48 mg, 0,19 mmol, 1 eq.) sausā DCM (65 mL) pie -20 °C temperatūrā 250 mL RBF tika pievienots BF3-OEt2 (0,12 mL, 1,0 mmol, 5,3 eq.). Maisījumu atļāva uzsildīt līdz istabas temperatūrai un pēc tam maisīja 2 h. Maisījumu rūpīgi izskaloja ar sālījumu, pār Na2SO4, filtrēja un šķīdinātāju iztvaicēja zem pazemināta spiediena. Neapstrādātu produktu attīrīja ar zibens hromatogrāfiju uz silikagela (heksāns/EtOAc 9:1), lai iegūtu savienojumu (10) (55 %) kā vaskveidīgu baltu cietu vielu.
Uz rezorcīna (8) šķīduma (0,5 ml) (0,5 ml) atšķaidīja 2,2-dimetilpropanoātu (10).19 mmol, 1 eq.) un pivalāta estera (9 ) (48 mg, 0,19 mmol, 1 eq.) sausā DCM (65 mL) pie -20 °C temperatūrā 250 mL RBF tika pievienots BF3-OEt2 (0,12 mL, 1,0 mmol, 5,3 eq.). Maisījumu atļāva uzsildīt līdz istabas temperatūrai un pēc tam maisīja 2 h. Maisījumu rūpīgi izskaloja ar sālījumu, pār Na2SO4, filtrēja un šķīdinātāju iztvaicēja zem pazemināta spiediena. Neapstrādātu produktu attīrīja ar zibens hromatogrāfiju uz silikagela (heksāns/EtOAc 9:1), lai iegūtu savienojumu (10) (55 %) kā vaskveidīgu baltu cietu vielu.
(-)-(R,R)-HU-210 (11)
Aizsargāta estera (10) (0,098 mmol, 1 eq.) šķīdumu sausā THF (1,0 ml) 50 ml bumbiera formas kolbā 0 °C temperatūrā pa pilieniem pievienoja LiAlH4 (15,3 mg, 0,39 mmol, 4 eq.) suspensijai THF (1,0 ml). Reakcijas maisījumu maisīja 2 h un ļāva sasilt līdz istabas temperatūrai. Reakciju nodzēsa ar ūdeni (2 ml) un ekstrahēja ar ēteri (2 × 5 ml). Apvienoto organisko slāni mazgāja ar sālījumu, žāvēja virs Na2SO4 un šķīdinātāju iztvaicēja zem pazemināta spiediena. Neapstrādātu produktu attīrīja ar zibens hromatogrāfiju uz silikagela (heksāns/EtOAc 8:2), lai iegūtu galīgo savienojumu (-)-(R, R)-HU-210 (11 ) (50 %, ee 97 %) higroskopiskas baltas cietvielas veidā. Pēc tam galaproduktu attīrīja ar hirālo HPLC (sīkāku informāciju skatīt eksperimentālajā daļā), lai iegūtu (-)-(R, R)-HU-210 enantiomeriski tīru (ee 100 %).
Last edited by a moderator:
