Kaņepju klīniskā izmantošana

[Brain]

Kaņepes satur aptuveni 500 molekulu 18 ķīmiskajās klasēs, tostarp aptuveni 100 augu izcelsmes kaņepju savienojumu (fitokanabinoīdi), terpēnus un flavonoīdus. Visvairāk raksturotie fitokanabinoīdi ir Δ9-tetrahidrokanabinols (THC) un kanabidiols (CBD).

Galvenais kanabinoīds ir delta-9-tetrahidrokanabinols (Δ9-THC), kas ir plaši pazīstams ar savu psihoaktīvo ietekmi. Kaņepju augus ar augstu Δ9-THC saturu sauc par marihuānu, savukārt kaņepju augus ar augstu kanabidiola (CBD) saturu un zemu Δ9-THC saturu vai bez tā sauc par kaņepēm. CBD ir mazāk spēcīga psihotropā iedarbība.

Citi kanabinoīdi ir ∆9-tetrahidrokanabinols un citi mazāk pētīti kanabinoīdi, tostarp kanabinols (CBD) un ∆8-tetrahidrokanabivarīns.

Endokanabinoīdu sistēma
Endokanabinoīdu sistēma ir plaši izplatīta lipīdu signalizācijas sistēma ar plašu regulatīvo funkciju spektru organismā.

. Sistēmu veido kanabinoīdu receptori 1 (CB1) un 2 (CB2), kā arī endogēnie signalizācijas ligandi - N-arahidonoiletanolamīds (AEA) un sn-2-arahidonoil-glicerīns (2-AG).

CB1 receptori

• Visizplatītākais G-proteīna saistītais receptoris smadzenēs atrodas galvenokārt aksonos un presinaptiskos nervu galos.
• Īpaši daudz receptoru ir neokorteksā, hipokampā, bazālajos ganglijos, smadzenītēs un smadzeņu stumbrā.
• Ir sastopams arī dažās vietās, kas nav saistītas ar nervu sistēmu

CB2 receptors

• Tie galvenokārt sastopami perifērijā, kur tie ietekmē citokīnus un šūnu migrāciju.
• CNS CB2 receptoru ekspresija ir saistīta ar iekaisumu un lokalizēta galvenokārt mikroglijā.

CB1 receptoru aktivizācija presinaptiskā nervu terminālī izraisa:

• aktivizē kālija kanālus un slēdz no sprieguma atkarīgos kalcija kanālus.
• presinaptiskā termināļa hiperpolarizāciju (tā saucamo depolarizācijas izraisīto inhibīcijas nomākumu (DSI)).
• Hiperpolarizācija tieši kavē inhibējošo un uzbudinošo neirotransmiteru, piemēram, glutamāta, acetilholīna un dopamīna, izdalīšanos.
• Netieša citu neiromediatoru, tostarp serotonīna, N-metil-D-aspartāta (NMDA), opiātu un γ-aminosviestskābes (GABA), nomākšana.
• Minēto neiromediatoru pārmērīgas aktivizācijas kavēšana, tādējādi nodrošinot neiroprotekciju pret ekscitotoksicitāti.

Pašlaik ir novērots, ka endokanabinoīdi tieši un netieši regulē vairākus svarīgus fizioloģiskus procesus:
Apetīts un gremošana.

• Enerģijas vielmaiņu
• Termoģenēzi
• imūnsistēmas funkcijas un iekaisumu
• sirds un asinsvadu darbību.
• nervu attīstību
• Sinaptiskā plastiskums, mācīšanās un atmiņa
• Sāpes un nocicepcija
• Kustības un psihomotorā uzvedība
• Miega/brīdināšanas cikli
• Stresa un emociju regulācija

Kanabinoīdu klīniskā farmakoloģija
Liela daļa informācijas par kanabinoīdu klīnisko farmakoloģiju ir iegūta, izmantojot eksogēno kanabinoīdu Δ9-THC un tā iedarbību izklaidējošas marihuānas lietošanas laikā.

Farmakodinamika
Pētītie kanabinoīdi galvenokārt ietver Δ9-THC, taču ir veikti arī daži pētījumi par CBD, kanabinolu (CBN), kanabigerolu (CBG) un tetrahidrokanabivarīnu (THCV):

Δ9-THC.

• Δ9-THC pēc CB1 afinitātes līdzinās anandamīdam un ir daļējs CB1 receptoru agonists, lai gan ar mazāku efektivitāti nekā anandamīds.
• Vēl mazāka efektivitāte CB2 receptoriem nekā CB1 receptoriem.
• Būdams daļējs agonists, atkarībā no šo receptoru ekspresijas līmeņa un savienojuma efektivitātes THC tos vai nu aktivizēs, vai arī bloķēs to aktivizēšanu ar citiem kanabinoīdiem.
• Tas ir atbildīgs par marihuānas psihoaktīvo iedarbību. Psihoaktīvās īpašības tiek nodrošinātas caur CB1 receptoru.
• Tam piemīt arī spēcīgas antioksidantu īpašības, kas ir spēcīgākas nekā α-tokoferolam un askorbātam.
• Tam piemīt arī neiroprotektīvas īpašības.

CBD.

• Tam nav nosakāmas psihoaktīvas īpašības, un tam ir zema afinitāte pret CB1 vai CB2 receptoriem.
• Lai gan tai ir zema afinitāte pret šiem receptoriem, jaunākie pierādījumi liecina, ka tai ir CB2 antagonista loma, izmantojot CB2 receptoru inverso agonismu. CB2 antagonisms veicina pretiekaisuma darbību, kavējot imūno šūnu migrāciju.
• Tiek uzskatīts, ka tam piemīt pretiekaisuma, pretsāpju, pretdrudža, pretiekaisuma, pretpsihotiska un anksiolītiska darbība.

11-hidroksi-▵9-THC: THC primārais aktīvais metabolīts, kas daļēji ir atbildīgs par THC psihoaktīvo iedarbību.

CBN: tas veidojas Δ9 -THC oksidatīvās reakcijas rezultātā un tam piemīt dažas imūnsupresīvas īpašības.

CBG: tam piemīt daļēja CB1 un CB2 receptoru agonista aktivitāte, un tas ir saistīts ar pretsāpju un pretiekaisuma iedarbību.

THCV: darbojas kā CB1 receptoru antagonists un CB2 receptoru daļējs agonists, un tam var būt dažas pretkrampju īpašības.

Kanabihromēns - nav psihoaktīvu īpašību

Lai gan THC un CBD darbojas caur CB1 un CB2 receptoriem, iespējams, ka tiem piemīt vairākas papildu farmakoloģiskas darbības.

Farmakokinētika
Tomēr farmakokinētiskā informācija par kanabinoīdiem gandrīz pilnībā attiecas uz to galveno sastāvdaļu Δ9-THC. Tam piemīt daļēja agonista aktivitāte gan CB1, gan CB2 receptoriem, un tam ir aktivitāte uz ne-CB receptoriem un citiem mērķiem visā organismā.

• Smēķēšana - ātrāka iedarbības sākšanās (dažu minūšu laikā), augstāks kanabinoīdu līmenis asinīs un īss farmakodinamiskās iedarbības ilgums.
• Iztvaicēšana - salīdzināma koncentrācija plazmā ar koncentrāciju, ko iegūst, smēķējot marihuānu, tomēr uzsūkšanās ir nedaudz ātrāka.
• Perorāla lietošana - lēnāks darbības sākums, zemāks maksimālais kanabinoīdu līmenis asinīs un daudz ilgāks farmakodinamiskās iedarbības ilgums.
• Δ9-THC ir ļoti lipofīls un izplatās taukaudos, aknās, plaušās un liesā.
• Tomēr no kaņepju produktiem izdalītaisΔ9-THC daudzums nav vienmērīgs, un tas ir būtisks mainīgais lielums zāļu farmakokinētikas novērtēšanā.
• Δ9-THC pussabrukšanas periods reti lietojošam lietotājam ir 1,3 dienas, bet bieži lietojošam - 5-13 dienas.
• Δ9-THC sadalīšanās organismā arī ir atkarīga no laika, bet sākas tūlīt pēc uzsūkšanās.
• Lielākā daļa kanabinoīdu metabolisma notiek aknās, un veidojas dažādi metabolīti, tomēr tas ir atkarīgs no preparāta kvalitātes un lietošanas veida. Piemēram, Δ9-THC metabolizējas aknās ar mikrosomālu hidroksilēšanu un oksidāciju, ko katalizē citohroma P450 (CYP) kompleksa enzīmi.

Ārstnieciskie kaņepju produkti
Tirgū ir aptuveni 150 neapstiprinātu medicīniskās marihuānas produktu, un tiem ir jāievēro Austrālijas medicīniskās marihuānas standarts.

• Produkti, kuros dominē CBD (≥98% tīra CBD), ir iekļauti 4. sarakstā [zāles, kuras var izrakstīt tikai ar ārsta recepti, ja tās izrakstītas pacientiem ar saslimšanām, kurām nepieciešama medicīniska uzraudzība].
• Turpretī THC produkti ir 8. sarakstā iekļautie kontrolējamie medikamenti [tas nozīmē, ka recepšu izrakstīšanai nepieciešams štata vai teritorijas veselības departamenta apstiprinājums, jo THC ir klasificēts kā atkarību izraisoša viela].

Daudzi produkti satur dažādas CBD un THC attiecības, piemēram, 10:1, 20:1 vai 50:1.

Dažos produktos CBD vai THC ir tikai kā ļoti attīrīta aktīvā farmaceitiskā sastāvdaļa (API) , kas satur preparātus, kurus bieži dēvē par izolātiem. Šie preparāti nesatur citus kanabinoīdus, terpēnus vai flavonoīdus.

Citi produkti satur CBD un/vai THC ar pilnu kaņepju augu sastāvdaļu spektru, tostarp citiem fitokanabinoīdiem (piemēram, kanabihromēnu, kanabigerolu, ∆9-tetrahidrokanabinola skābi vai kanabidiolskābi), kā arī terpēniem un flavonoīdiem, kam visiem var būt te*****itiska iedarbība. Lai precīzi noskaidrotu, ko precīzi satur ārstniecisko kaņepju produkts, ražotājam var pieprasīt analīzes sertifikātu. CBD te*****itiskās dienas devas parasti ir no 50 mg līdz 1500 mg, kas ir lielākas nekā THC dienas devas, kuras ir no 5 mg līdz 20 mg.

Vienīgās Austrālijas TGA reģistrētās zāles uz kaņepju bāzes ir Nabiximols (Sativex) un CBD (Epidyolex ).

Nabiksimols (Sativex).

• Šis īpaši izstrādātais ekstrakts ir pieejams kā aerosols, kas tiek izsmidzināts caur gļotādu, un vidējā maksimālā koncentrācija plazmā ir 2-4 stundu laikā.
• 80 mg ekstrakta (nabiximols) piparmētru eļļā no Cannabis sativa L., folium cum flore (Cannabis leaf and flower), kas atbilst 27 mg delta-9-tetrahidrokanabinola (THC) un 25 mg kanabidiola (CBD) un mazākam citu kanabinoīdu daudzumam (56 mg kopējo kanabinoīdu).
• Tas ir indicēts spasticitātes, kas saistīta ar multiplo sklerozi, ārstēšanai.

Epidyolex.

• Perorāli ar šļirci.
• Indicēts grūti ārstējamu bērnu epilepsiju ārstēšanai.
• Epidyolex satur 100 mg CBD/ml sezama eļļas un nesatur THC.
• Epidyolex nesen tika iekļauts Farmācijas pabalstu shēmā (PBS), un Austrālijas valdība subsidē tā izmaksas.

Citas zāles no kaņepēm, kuras ir reģistrējuši regulatori ārpus Austrālijas, bet kuras nav reģistrētas Austrālijā, ir šādas:

Dronabinols (Marinol).

• THC izomērs, kas ir preparāts uz eļļas bāzes, kuru pēc tam var ievadīt kapsulu vai šķidruma veidā. Ar nosaukumu "dronabinols" apzīmē tīru, sintētiski iegūtu delta-9-tetrahidrokanabinolu, nevis ekstrahētu delta-9-tetrahidrokanabinolu, kas ir Sativex sastāvā.
• FDA reģistrēts anoreksijas ārstēšanai pacientiem ar AIDS un ķīmijterapijas izraisītas slikta dūša un vemšana gadījumos, kad standarta pretvemšanas līdzekļi nav iedarbojušies.

Nabilons.

• Sintētisks kanabinoīda analogs iekšķīgai lietošanai, kas maksimālo koncentrāciju plazmā sasniedz 1 līdz 4 stundās.
• Sintētiski ražots un ASV FDA reģistrēts ķīmijterapijas izraisītas slikta dūša un vemšanas ārstēšanai.

Kaņepju lietošana garīgo slimību gadījumā

Trauksmes traucējumi

Mijiedarbībai ar CB1 receptoru ir modulējoša ietekme uz:

• GABAerģisko un glutamaterģisko transmisiju.
• hipotalāma-hipofīzes-virsnieru dziedzera (HPA) asis.
• Imūnsistēmas aktivizācija
• Neiroplasticitāte.
• Anksiolītisko (un antidepresīvo iedarbību) var izraisīt arī CBD serotonīnerģiskā iedarbība, aktivizējot 5-HT1A receptorus, un THC CB1 receptoru agonisms.
• Tiek postulēta arī limbisko un paralimbisko smadzeņu zonu modulācija.
• CBD var daļēji kavēt THC psihoaktīvo iedarbību, izraisot anksiolīzi.
• Pētījumi liecina, ka nav cēloņsakarības starp trauksmi un marihuānas lietošanu.
• Neliels pētījums parādīja ieguvumus sociālās trauksmes traucējumu gadījumā.
• Sociālās trauksmes gadījumā pirms ārstēšanas ar CBD ievērojami samazinājās trauksme, kognitīvie traucējumi un diskomforts sociālās trauksmes grupas runas izpildījumā, kā arī ievērojami samazinājās hiperalertisms gaidāmajā runā, salīdzinot ar placebo grupu.

PTSD

Prefrontālajā garozā, amigdālā, PAG un hipokampā ir augsta endokanabinoīdu receptoru koncentrācija, tādējādi tiem ir nozīme baiļu iegūšanā un izzušanā.

Nelielā retrospektīvā pētījumā, kurā analizēti 80 pacientu PTSD simptomi, tika konstatēts, ka vairāk nekā par 75 % samazinājās klīnicista administrētās posttraumatiskās DSM-IV skalas (CAPS) simptomu rādītāji, ja pacienti ar PTSD lietoja marihuānu, salīdzinot ar pacientiem, kuri nelietoja marihuānu. Turpmāki pētījumi vēl turpinās.

Nabilons efektīvi mazināja nakts murgu rašanos PTSD gadījumā, taču pēc lietošanas pārtraukšanas parādījās atkārtošanās.

• Deva PTSD gadījumā: 5 mg 1 stundu pirms gulētiešanas un titrēta līdz 4,0 mg.
• Uztura panesamība ir bijusi dažāda.
• Ilgtermiņa drošība nav noteikta.
• Piesardzība pacientiem ar psihozi vai BPAD.

Depresija

• Potenciālo antidepresīvo iedarbību nodrošina endokanabinoīdu sistēmas un 5-HT1A receptora modulācija.
• Kanabinoīdu lietošanas rezultāti depresijas gadījumā ir dažādi.
• Vienā pētījumā, kurā piedalījās vēža pacienti, kas lietoja nabiximolu, tika konstatēts būtisks garastāvokļa pasliktinājums tiem, kas lietoja lielāko devu (11-16 izsmidzinājumi dienā) , salīdzinot ar placebo.
• Ņemot vērā kauzālo saistību starp kaņepēm un depresiju, no lielākām THC devām būtu jāizvairās cilvēkiem ar smagiem depresīviem traucējumiem (MDD) vai sliktu garastāvokli.
• Neraugoties uz iespējamo kaitīgumu, medicīniskās marihuānas lietotāju (1429 lietotāju ) šķērsgriezuma aptauja liecina, ka aptuveni 50 % to lieto depresijas ārstēšanai un 58 % - trauksmes ārstēšanai ar apzinātu efektivitāti un kā zāļu recepšu aizstājēju.

Bezmiegs

• Hroniskas bezmiega gadījumā ir veikta tikai viena RCT. Pētījums parādīja, ka divas nedēļas ilga kanabinoīda ekstrakta (ZTL-101) sublingvāla lietošana naktī tika labi panesta un uzlaboja bezmiega simptomus un miega kvalitāti personām ar hroniskas bezmiega simptomiem.
• Kanabinoīdiem ir sekundāra labvēlīga ietekme uz miegu pacientiem ar sāpēm, trauksmi un PTSD, taču pierādījumi ir vāji.

Psihoze un šizofrēnija

• THC, psihoaktīvā sastāvdaļa un CB1 receptoru agonists, ir cieši saistīts ar psihozi, un dati liecina par cēloņsakarību.
• Dati, kas iegūti 11 Eiropas un Brazīlijas vietās, iesaistot pacientus ar pirmās epizodes psihozi, liecina, ka ikdienas marihuānas lietošana ir saistīta ar lielākām psihozes traucējumu varbūtībām, salīdzinot ar tiem, kas nekad nelieto marihuānu, turklāt gandrīz piecas reizes lielāka varbūtība ir augstas potences THC veida marihuānas ikdienas lietošanai.
• THC iedarbība palielina ekstracelulārā dopamīna un glutamāta un samazina GABA koncentrāciju prefrontālajā garozā ar striatālā glutamāta palielināšanos, kas saistīta ar akūtu kaņepju izraisītu psihozi.
• Savukārt kanabidiols (CBD) spēcīgi neaktivizē CB1 receptoru, kas veicina tā minimālo nelabvēlīgo psihomimētisko ietekmi.
• CBD netieši pastiprina endogēnā anandamīda signalizēšanu, kavējot anandamīda iekššūnu degradāciju, ko katalizē enzīms taukskābju amīdu hidrolāze (FAAH), kas veicina antipsihotisko iedarbību.
• FAAH inhibīcijas alternatīvie mehānismi, kas veicina antipsihotisko iedarbību, ietver mijiedarbību ar serotonīna 5-HT1A receptoriem, GPR55 receptoriem un pārejošu receptora potenciāla vanilolīda-1 receptoriem.
• Ir pierādīts, ka CBD labvēlīgi ietekmē pozitīvos psihozes simptomus un ārstēšanai rezistentas šizofrēnijas ārstēšanu 600-1500 mg/dienā devās. Pētījumos CBD ir ordinēta kā papildviela un salīdzināta atsevišķi ar antipsihotiskiem līdzekļiem. Pētījumos CBD tika labi panests. Turklāt anandamīda līmeņa paaugstināšanās, ko izraisīja CBD, bija saistīta ar klīnisko uzlabojumu.
• Nesen veiktā vienreizējas devas RCT atklāja, ka 600 mg CBD uz laiku normalizēja aberatīvo smadzeņu aktivitāti parahipokampālajā, striatālajā un vidējā smadzeņu zonā, kas ir saistīta ar paaugstinātu psihozes risku, piedāvājot potenciālu kā aizsargājošu līdzekli jauniem pacientiem ar augstu klīniskās psihozes risku (CHR).
• Apvienotajā Karalistē notiekošā klīniskā pētījumā tiek novērtēta 600 mg CBD dienā efektivitāte psihozes simptomu mazināšanai jauniešiem ar klīniski augstu psihozes risku.

Bipolārie traucējumi

• Kaņepju lietošana var palielināt mānijas un bipolāru traucējumu risku, lai gan pierādījumi nav tik pārliecinoši kā attiecībā uz psihozi.
• Ziņojumi par CBD lietošanu ir dažādi.
• CB2 receptoru agonistiem ir postulēta nozīme garastāvokļa stabilizēšanā.
• DHD
• Tiešsaistes forumu diskusiju par marihuānas lietošanu un UDHS kvalitatīvā analīze parādīja, ka ceturtā daļa respondentu uzskata, ka marihuāna ir te*****itiski iedarbīga UDHS gadījumā.
• Pieaugušie ar UDHS var veidot apakšgrupu, kurai pēc kanabinoīdu lietošanas samazinās simptomi un nav kognitīvo traucējumu, kā parādīja eksperimentālā RCT, kurā 6 nedēļas 30 pieaugušajiem ar UDHS tika izmantots nabiksimols (kanabinoīdu/terpēnu kombinācija) oromukosālais aerosols 30 pieaugušajiem ar UDHS .