Kaņepes cilvēcei ir zināmas jau vairāk nekā 4 tūkstošus gadu, un tās tiek izmantotas medicīniskiem un izklaides mērķiem. Pirmais kanabinoīds - kanabidiols - tika atklāts XIX gadsimta beigās, bet XX gadsimta beigās tika atklāti kanabinoīdu receptori (CB1 un CB2) un izveidots endokanabinoīdu sistēmas jēdziens. Mūsdienās medicīniskai lietošanai ir atļautas divas sintētiskās zāles - dronabinols un nabinols. Marihuāna pakāpeniski tiek legalizēta dažādās pasaules daļās. Pētnieki uzzina, ka endokanabinoīdi un to receptori ir iesaistīti gandrīz visos fizioloģiskajos un patoloģiskajos procesos. Tieši šī endokanabinoīdu sistēmas, sistēmas visuresamība gandrīz izbeidza tās antagonistu lietošanu pacientiem ar aptaukošanos. Cilvēka organisma endokanabinoīdu sistēma (ECS) vienkāršotā formā sastāv no endokanabinoīdiem, to sintēzes un sadalīšanās enzīmiem, CB1 un CB2 receptoriem.
Endokanabinoīdi ir polinepiesātināto taukskābju atvasinājumi, kas veidojas šūnā "pēc pieprasījuma" no šūnas membrānas fosfolipīdiem un darbojas autokrīni vai parakrīni uz endokanabinoīdu receptoriem. Visvairāk pētītie kanabinoīdi ir anandamīds (arahidonskābes N-etanolamīds, AEA), arahidonskābes glicerīna ēteris vai 2-arahidonoglicerīns (2-AG). Anandamīds veidojas no N-acetilfosfatidiletanolamīna (NAPE), izmantojot N-acetiltransferāzi un NAPE-PLD. Šie fermenti ir atrodami kuņģa-zarnu traktā un centrālajā nervu sistēmā. 2-AG rodas diacilglicerīna hidrolīzes laikā, ko veic DAG-lipāzes alfa un beta. Ir arī citi anandamīda un 2-AG ražošanas veidi.
Galvenie endokanabinoīdu sistēmas receptori ir CB1 un CB2, ar kuriem saistās ne tikai endokanabinoīdi, bet arī fitokanabinoīdi (Δ9-tetrahidrokanabiools - marihuānas un kanabidiola galvenā sastāvdaļa) un sintētiskie kanabinoīdi (nabilons). Tomēr kanabinoīdi iedarbojas arī uz citiem receptoriem:
CB1R: tie atrodas smadzenēs, ir atbildīgi par antinociceptīvo darbību, kognitīvo funkciju un atmiņas traucējumiem. Tie galvenokārt ir presinaptiskie receptori šādās centrālās nervu sistēmas struktūrās: ožas sīpola, smadzeņu garozas, hipotalāma, hipokampa, striatuma, smadzenīšu. Tie atrodami arī postsinaptiskās membrānās, astrocītos. Daudz mazākā daudzumā tie ir atrodami sirds muskulatūrā, asinsvados, kuņģa un zarnu traktā, reproduktīvajos orgānos, muskuļos, kaulos un ādā. CB1R ir saistīti ar Gi un, izmantojot PKA kaskādi, samazina neiromediatoru izdalīšanos un samazina MAPK ceļa aktivitāti. Daži CB1R ir saistīti ar Ca2+ kanāliem un Kir kanāliem vai stimulē NOS.
2. CB2: tie galvenokārt sastopami imūnsistēmas šūnās un asinsrades šūnās, kā arī perifēro audu šūnās: aknās, aizkuņģa dziedzera endokrīnajā daļā, kaulos, neironos un mikroglijā. Viena no to funkcijām ir citokīnu izdalīšanās nomākšana.
3. Kapsaicīna receptoru TRPV1: to nes primārie aferenti un perivaskulārie neironi. Iedarbība: lokāla vazodilatācija, proiekaisuma iedarbība, kardioprotektīva un antihipertensīva iedarbība. Regulē vielas P un gēnkalcitonīna peptīda (CGRP) izdalīšanos.
4. PPAR, ar G-proteīnu saistītais 55 receptoru (GPR55), nikotīna receptori, 5-HT3 un A2A adenozīna receptori.
Endokanabinoīdi alosteriski iedarbojas uz 5-HT2 receptoriem, 5-HT3 receptoriem, α1-adrenerģiskajiem receptoriem, M1 un M4 muskarīna receptoriem un AMPA GLUA1 un GLUA3 glutamāta receptoriem. Saistīšanās ar iepriekš minētajiem receptoriem mediē endokanabinoīdu iedarbību: pretsāpju; spazmolītisku; imūnsupresīvu; pretiekaisuma; pretiekaisuma; pretalerģisku; sedatīvu; normotimisku; oreksigenisku; antiemetizējošu; intraokulārā spiediena samazināšanu; bronhodilatāciju; neiroprotektīvu; pretvēža; antioksidantu; tahikardiju un sausumu mutē. Anandamīda un 2-AG noārdīšanās notiek, endokanabinoīdus atpakaļ uzņemot šūnā un tos hidrolizējot ar enzīmu palīdzību: anandamīds - taukskābju amīdu hidrolāze, 2-AG-monoacetilglicerol-lipāze. 2-AG var oksidēt arī ciklooksigenāze-2, veidojot bioloģiski aktīvus prostaglandīnu glicerīna esterus.
Endokanabinoīdu sistēmas hiperaktivācija var būt saikne starp aptaukošanos un ar to saistītām slimībām. ECS hiperaktivācija ir konstatēta gan hipotalāmā, gan perifērajos audos, tostarp aknās un taukaudos. Centrālajā nervu sistēmā endokanabinoīdi veic retrogrādu neiromodulatoru funkciju, kas ietver uzbudinošo un nomācošo neiromediatoru atbrīvošanās inhibīciju caur presinaptiskiem CB1 receptoriem. Tādējādi tie modulē neironu aktivitāti, tostarp smadzeņu daļās, kas atbildīgas par enerģijas līdzsvara regulēšanu: hipotalāmā, smadzeņu stumbrā, kortikolimbārajā sistēmā - nucleus accumbens (NAc) un ventrālās tegmentālās zonas (VTA).
Ir pierādīts, ka endokanabinoīdu oreksigeniskā vai anoreksigeniskā iedarbība ir atkarīga no tā neirona īpašībām, uz kura atrodas presinaptiskie CB1 receptori. Tomēr CB1 receptoru agonistu oreksigēniskais efekts uz organismu kopumā norāda uz dominējošu glutamatergisko sinapsju inhibīciju. Endokanabinoīdi informē par tūlītējām enerģijas bilances izmaiņām, jo tie tiek sintezēti "pēc pieprasījuma". To koncentrācija smadzeņu struktūrās palielinās badošanās laikā un samazinās, kad vajadzība pēc pārtikas ir apmierināta. AEA un 2-AG tieša injicēšana žurku hipotalāmā vai NAc palielina pārtikas un saharozes šķīduma patēriņu, izmantojot CB1R atkarīgu mehānismu. Arī kanabinoīdu sistēma regulē apetīti pa lektīna ceļu hipotalāmā. Leptīns samazina pārtikas uzņemšanu, palielinot apetīti mazinošu neiropeptidu izdalīšanos un nomācot izsalkumu stimulējošu faktoru izdalīšanos. Leptīna līmeņa samazināšanās sakrīt ar endokanabinoīdu līmeņa paaugstināšanos hipotalāmā. Leptīns nomāc endokanabinoīdu sintēzi, samazinot intracelulāro kalciju, un nomāc no CB 1 atkarīgo neironu, kas ekspresē melanīnu koncentrējošo hormonu, aktivāciju sānu hipotalāmā. Tomēr leptīna iedarbība izpaužas tikai tad, ja ir aktivizēts ECS, pretējā gadījumā (ja CB1 receptoru gēns ir izslēgts) leptīns nemazina apetīti pelēm.
Pastāv antagonisms starp leptīnu un glikokortikoīdiem attiecībā uz endokanabinoīdu sintēzes regulāciju paraventrikulārajā kodolā (PVN). Glikokortikoīdi izraisa endokanabinoīdu mediētu ātru sinaptiskā uzbudinājuma inhibīciju PVN caur membrānas receptoru, kas ļauj ātri samazināt hipotalāma hormonu sekrēciju. Leptīns bloķē endokanabinoīdu sintēzi, ko izraisa glikokortikoīdi. ECS un grelīns kopā regulē enerģijas līdzsvaru. Grelīna iedarbībai nepieciešama AMPK rašanās PVN, ko izraisa CB1 receptoru aktivizācija. AEA stimulē grelīna sintēzi un sekrēciju žurku kuņģī. Cilvēkiem ar normālu svaru ēšana prieka pēc ir saistīta ar paaugstinātu grelīna un 2-AG līmeni.
Kanabinoīdi pastiprina baudas sajūtu no ēšanas, palielinot dopamīna izdalīšanos NAc. Iespējams, ka VTA dopamīnerģisko neironu aktivizāciju nodrošina endokanabinoīdu iedarbība uz CB1 receptoriem glutamaterģiskajos terminālos, kas nomāc GABAergiskos neironus, kuri no NAc tiek izvadīti uz VTA, un tādējādi deinhibē VTA dopamīnerģiskos neironus. Garšas sajūtas tiek apstrādātas parabrahiālajā kodolā (PBN) un nucleus tractus solitarii (NTS), kur tās tiek integrētas ar signāliem no kuņģa un zarnu trakta. Apstrādātā informācija nosaka apēstā ēdiena daudzumu un intervālus starp ēdienreizēm. Stimulējot CB1 receptorus PBN, endokanabinoīdi palielina garšīgas pārtikas patēriņu.
Ēdiena patēriņa pieaugums tiek panākts, palielinoties endokanabinoīdu koncentrācijai, aktivizējot CB1 receptorus ožas garozas aksonu terminālos un inhibējot granulārās šūnas ožas sīpolā, kas palielina jutību pret patīkamām smaržām. Endokanabinoīdu receptori kolokalizējas ar saldo receptoriem uz mēles papilām un pastiprina saldā ēdiena baudījumu. Nav pierādījumu, ka endokanabinoīdu ietekmei uz garšu un smaržu būtu nozīme aptaukošanās patoģenēzē. CB1 receptoru augšējā regulācija ir novērota arī aptaukošanās patoģenēzē. Interesanti, ka CB1 receptoru nokautētas peles ir rezistentas pret uztura aptaukošanos. Tām ir palielināta simpātiskās nervu sistēmas aktivitāte, palielināta lipīdu oksidācija un termogeneze; palielināts endokanabinoīdu līmenis plazmā un siekalās. Ir pierādīts, ka endokanabinoīdu līmenis plazmā ir paaugstināts pacientiem ar aptaukošanos un 2. tipa diabētu un korelē ar insulīna rezistences pakāpi, ķermeņa masas indeksu, vidukļa apkārtmēru un viscerālo tauku masu. Tiek ierosināts izmantot šīs vērtības kā tauku baltuma sadalījuma un insulīna rezistences marķierus, lai prognozētu atbildes reakciju uz ārstēšanu. Tomēr klīniskais pielietojums vēl ir tālu: endokanabinoīdu koncentrācijas izdalīšanas un mērīšanas metodes nav standartizētas; nav noteikti references līmeņi un vecuma, dzimuma un esošo slimību korelācija ar to vērtībām.
Kanabinoīdu sistēmas hiperaktivācija izpaužas kā enerģijas metabolisma izmaiņas dažādos orgānos:
1. CB1 receptoru aktivācija izolētos peļu adipocītos izraisa taukskābju sintēzes un lipoproteīnu lipāzes stimulāciju un AMPK inhibīciju. Palielinās adipocītu diferenciācijas (PPAR) gēnu ekspresija, tiek traucēta mitohondriju biogēnoze;
2. CB1 receptoru aktivizācija hepatocītos izraisa AMPK fosforilēšanas un tās aktivitātes samazināšanos. Palielinās acetil-CoA-karboksilāzes-1 (ACC1) un taukskābju sintēzes (FAS) ekspresija, palielinās de novo taukskābju sintēze un attīstās aknu steatoze. Notiek insulīna receptoru substrāta (IRS) inhibējošās fosforilēšanas pastiprināšanās un insulīna aktivētās proteīnkināzes B (PKB) inhibējošā defosforilēšana, kam seko endoplazmatiskā retikuluma stresa izraisīšana. Ir pierādīts, ka CB2 receptoru ietekmē aknu steatozes patoģenēze;
3. CB1 receptoru aktivizācija skeleta muskuļos nomāc glikozes un taukskābju oksidāciju un mitohondriālo biogēnozi, samazina glikozes bazālo un no insulīna atkarīgo glikozes transportu, samazina audu jutību pret insulīnu, izmantojot PI3-kināzes/PKB un Raf-MEK1/2-ERK1/2 ceļus, kas var izraisīt insulīna rezistenci;
4. CB1R aktivizācija aizkuņģa dziedzera beta šūnās rekrutē fokālās adhēzijas kināzes (FAK). Tās darbība izraisa citoskeleta pārbūvi; notiek vezikulu ar insulīnu eksocitoze, izraisa beta šūnu apoptozi un veicina makrofāgu infiltrāciju saliņās un iekaisumu, kas izraisa 2. tipa diabētu.
Metabolisma traucējumu un aptaukošanās ārstēšana, samazinot kanabinoīdu sistēmas tonusu.
Lai samazinātu EKS aktivitāti pacientiem ar aptaukošanos, tiek ierosināts izmantot EKS antagonistus un dzīvesveida modifikācijas:
1. Neselektīvie CB1 receptoru blokatori;
2. Perifēro CB1 receptoru selektīvie blokatori ("Savienojums 2p", "Savienojums 10q");
3. CB1 receptoru alosteriskie antagonisti (hemopresīns, pregnenolons, ORG27569 un PSNCBAM-1).
4. Neitrālie agonisti (AM4113, AM6545, JD5037, TM38837, NESS06SM);
5. CB2 receptoru agonisti (JWH-133, JWH-015);
6. Neselektīvie CB1 un CB2 receptoru agonisti (URB447);
7. Citu receptoru modulatori (TRPV1, GPR55);
8. Endokanabinoīdu sintēzē iesaistīto enzīmu inhibitori;
9. Diēta ar augstu omega-3 un omega-6 taukskābju saturu.
Pirmais klīniskajos pētījumos apstiprinātais CB1R blokators, ko izmantoja aptaukošanās ārstēšanai, bija rimonabants (SR141716A). Eiropā tas kopš 2006. gada tika pārdots ar nosaukumu Acomplia. To bieži dēvē par CB1R antagonistu, taču patiesībā tas ir inversais agonists. Dati, kas iegūti daudznacionālos klīniskajos rimonabanta klīniskajos pētījumos ar aptaukošanos slimojošiem pacientiem (Rimonabant in Obesity, RIO), proti, RIO-Lipids, RIO-Eiropa, RIONort America un RIO-Diabetes, liecina par rimonabanta efektivitāti svara samazināšanā un kardiovaskulāro riska faktoru samazināšanā. Pēdējais ir saistīts ar adiponektīna, ABL, triglicerīdu un HbA1c līmeņa normalizēšanos diabēta pacientiem.
Ilgstoša ārstēšana ar rimonabantu atjaunoja šūnu jutību pret insulīnu, normalizēja tauku šūnu izmēru un to izvietojumu organismā, novērsa viscerālo tauku nogulsnēšanos un samazināja zemādas tauku daudzumu, samazināja ķermeņa svaru neatkarīgi no pārtikas uzņemšanas samazināšanās. Novērotās iedarbības mehānismi vēl nav skaidri. Viens no tiem varētu būt adiponektīna gēnu ekspresijas palielināšanās viscerālajos taukos un adiponektīna koncentrācijas palielināšanās plazmā ārstēšanas ar rimonabantu laikā. Aknās palielinās adiponektīna 1 un 2 receptoru aktivitāte. Rimonabanta hepatoprotektīvā iedarbība izpaužas arī kā tauku oksidācijas palielināšanās aknās un iekaisuma samazināšanās, kas samazina tauku uzkrāšanos aknās.
Aizkuņģa dziedzera saliņu beta šūnās ekspresēto CB1 receptoru blokāde stimulēja to proliferāciju un palielināja šūnu izmēru, mazināja iekaisuma reakciju un izraisīja glikozes līmeņa normalizēšanos un insulīna jutības atjaunošanos. CB1 farmakoloģiskā blokāde ir efektīva tikai ECS hiperaktivitātes un insulīna hipersekrēcijas gadījumā. CB1 receptoru blokāde baltajos adipocītos in vitro stimulē mitohondriju biogēnozi, palielinot endotēlija NOS ekspresiju, samazina taukskābju sintēzi un triglicerīdu uzkrāšanos, kā arī inducē balto tauku transdiferenciāciju no baltajiem uz brūnajiem, ko raksturo palielināta atsaistīšanas proteīna-1 (U*****-1), alfa-koaktivatora PPAR-gamma (PGC-1) un AMPK aktivitātes ekspresija.
CB1 receptoru blokāde brūnajos adipocītos pastiprina audu elpošanas traucējumus. Tomēr in vivo ir pierādīts, ka ECS regulē lipogēzi un lipolīzi baltajos taukaudos simpātiskās nervu sistēmas, nevis audu līmenī. Rimonabanta hipofagiskais efekts, kas tiek sasniegts stundas laikā, ir atkarīgs no simpātiskās nervu sistēmas aktivitātes un izzūd, ja tiek lietoti beta blokatori. Vienlaikus izzūd arī neiroloģiskās un psihiatriskās blakusparādības - bailes, trauksme. Acomplia 2008. gadā tika izņemta no Eiropas tirgiem, jo tā tika saistīta ar pašnāvniecisku uzvedību, depresiju, krampjiem un izraisīja piecus nāves gadījumus Apvienotajā Karalistē. Citu CB1 receptoru antagonistu (taranabanta, surinabanta, ibipinabanta) klīniskie pētījumi 2.-3. fāzē 2008.-2012. gadā tika pārtraukti.
Pētījumu uzmanības centrā ir nonākuši perifēriskie CB1R blokatori, alosteriskie inhibitori, neitrālie agonisti, endokanabinoīdu sintēzes inhibitori, to degradācijas stimulatori, citu receptoru modulatori un uztura ierobežojumi. Neviens no iespējamajiem medikamentiem vēl nav izmēģināts ar cilvēkiem, lai gan visi tie ir pierādījuši zināmu efektivitāti aptaukošanās modeļos dzīvniekiem. Diēta ar augstu tauku saturu palielina anandamīda saturu peļu aknās, savukārt līdzīga diēta ar augstu omega-3 taukskābju saturu (tās satur zivju eļļa) samazina 2-AG saturu sivēnu smadzenēs. Žurkām, kas lieto lielu linolskābes daudzumu ("rietumu diēta"), palielinās 2-AG un anandamīda saturs tievajās zarnās. Tomēr klīniskajos pētījumos, lietojot vienādu kaloriju daudzumu diētu ar zemu un augstu tauku saturu, endokanabinoīdu koncentrācija plazmā nemainījās. Ar polinepiesātinātajām taukskābēm bagātināta diēta neveicināja svara samazināšanos pacientiem ar aptaukošanos, bet uzlaboja lipīdu profilu pacientiem ar hiperholesterinēmiju.
Last edited by a moderator: