Pētnieki iepriekš apšaubīja AlphaFold mākslīgā intelekta rīka lietderību proteīnu struktūras analīzei zāļu izstrādes procesā. Tomēr tagad viņi mācās, kā efektīvi izmantot tā priekšrocības.
Izmantojot AlphaFold, zinātnieki ir spējuši prognozēt olbaltumvielu struktūru un identificēt simtiem tūkstošu potenciāli jaunu psihodēlisko molekulu, kas varētu palīdzēt radīt jauna veida antidepresantus. Šis pētījums bija pirmais piemērs tam, ka AlphaFold ar klikšķi pieejamie paredzējumi var būt tikpat noderīgi zāļu atklāšanā kā eksperimentālos pētījumos iegūtie strukturālie dati, kas var aizņemt mēnešiem vai pat gadiem.
Šie sasniegumi uzsver AlphaFold, ko izstrādājusi Londonas DeepMind, nozīmi, kas ir izraisījusi revolūciju bioloģijas jomā. AlphaFold atvērtā datubāze sniedz strukturālas prognozes gandrīz visiem zināmajiem proteīniem. Slimībās iesaistīto olbaltumvielu struktūras kalpo par pamatu farmācijas rūpniecībai, lai atrastu un uzlabotu daudzsološas zāles. Tomēr daži zinātnieki ir sākuši apšaubīt, vai AlphaFold prognozes var aizstāt tradicionālās eksperimentālās pieejas jaunu zāļu meklēšanā.
Izmantojot AlphaFold, zinātnieki ir spējuši prognozēt olbaltumvielu struktūru un identificēt simtiem tūkstošu potenciāli jaunu psihodēlisko molekulu, kas varētu palīdzēt radīt jauna veida antidepresantus. Šis pētījums bija pirmais piemērs tam, ka AlphaFold ar klikšķi pieejamie paredzējumi var būt tikpat noderīgi zāļu atklāšanā kā eksperimentālos pētījumos iegūtie strukturālie dati, kas var aizņemt mēnešiem vai pat gadiem.
Šie sasniegumi uzsver AlphaFold, ko izstrādājusi Londonas DeepMind, nozīmi, kas ir izraisījusi revolūciju bioloģijas jomā. AlphaFold atvērtā datubāze sniedz strukturālas prognozes gandrīz visiem zināmajiem proteīniem. Slimībās iesaistīto olbaltumvielu struktūras kalpo par pamatu farmācijas rūpniecībai, lai atrastu un uzlabotu daudzsološas zāles. Tomēr daži zinātnieki ir sākuši apšaubīt, vai AlphaFold prognozes var aizstāt tradicionālās eksperimentālās pieejas jaunu zāļu meklēšanā.
AlphaFold skepticisms
"AlphaFold ir īsta revolūcija.Kad mums ir laba struktūra, mēs to varam izmantot zāļu izstrādē, " - apgalvo Jenss Karlsons, Upsalas Universitātes (Zviedrija) skaitļošanas ķīmiķis.
Braiens Šeičets, Kalifornijas Universitātes (Sanfrancisko) farmācijas ķīmiķis, atzīmēja, ka mēģinājumi izmantot AlphaFold jaunu zāļu meklēšanā bieži vien ir pakļauti ievērojamam skepticismam. "Ir daudz ažiotāžas. Katru reizi, kad kāds apgalvo, ka šis vai cits rīks var pārveidot zāļu atklāšanas procesu, rodas pamatots skepticisms," viņš piebilst.
Šoičets ir atradis vairāk nekā duci pētījumu, kas liecina, ka AlphaFold prognozes ir mazāk noderīgas nekā eksperimentāli iegūtas olbaltumvielu struktūras, piemēram, rentgenstaru kristalogrāfija, lai identificētu potenciālās zāles, izmantojot tehniku, ko sauc par proteīna-liganda docking.
"AlphaFold ir īsta revolūcija.Kad mums ir laba struktūra, mēs to varam izmantot zāļu izstrādē, " - apgalvo Jenss Karlsons, Upsalas Universitātes (Zviedrija) skaitļošanas ķīmiķis.
Braiens Šeičets, Kalifornijas Universitātes (Sanfrancisko) farmācijas ķīmiķis, atzīmēja, ka mēģinājumi izmantot AlphaFold jaunu zāļu meklēšanā bieži vien ir pakļauti ievērojamam skepticismam. "Ir daudz ažiotāžas. Katru reizi, kad kāds apgalvo, ka šis vai cits rīks var pārveidot zāļu atklāšanas procesu, rodas pamatots skepticisms," viņš piebilst.
Šoičets ir atradis vairāk nekā duci pētījumu, kas liecina, ka AlphaFold prognozes ir mazāk noderīgas nekā eksperimentāli iegūtas olbaltumvielu struktūras, piemēram, rentgenstaru kristalogrāfija, lai identificētu potenciālās zāles, izmantojot tehniku, ko sauc par proteīna-liganda docking.
Šī metode, kas ir izplatīta zāļu izstrādes sākumposmā, ietver miljardiem ķīmisko vielu iespējamās mijiedarbības modelēšanu ar mērķa proteīna galvenajiem reģioniem, lai identificētu savienojumus, kas palīdz mainīt proteīna aktivitāti. Iepriekšējie pētījumi kopumā ir parādījuši, ka, izmantojot prognozētās AlphaFold struktūras, modeļi vāji atpazīst zināmās zāles, kas saistās ar konkrētu olbaltumvielu.
Līdzīgus secinājumus guva arī pētnieku grupa, ko vadīja Šeučeta un Ziemeļkarolīnas Universitātes Čapelhilā struktūrbiologs Braiens Rots (Brian Roth), analizējot divu ar neiropsihiskiem traucējumiem saistītu olbaltumvielu struktūras salīdzinājumā ar zināmajām zālēm. Zinātnieki prātoja, vai nelielas atšķirības eksperimentāli iegūtajās struktūrās varētu būt iemesls tam, ka prognozētajās struktūrās netika atrasti daži savienojumi, kas saistās ar olbaltumvielām, bet tika identificēti citi, tikpat daudzsološi savienojumi.
Šim nolūkam komanda izmantoja divu olbaltumvielu eksperimentālās struktūras, lai virtuāli pārbaudītu simtiem miljonu potenciālo zāļu. Viens no pētāmajiem proteīniem - pret neirotransmiteru serotonīnu jutīgs receptoru - jau iepriekš tika identificēts, izmantojot krioelektronu mikroskopiju. Otrās olbaltumvielas, kas pazīstama kā σ-2 receptoru, struktūra tika kartēta, izmantojot rentgenstaru kristalogrāfiju.
Vielu atšķirības
Pētnieki veica līdzīgu skrīningu, pamatojoties uz olbaltumvielu modeļiem, kas iegūti no AlphaFold datubāzes. Rezultātā viņi sintezēja simtiem visdaudzsološāko savienojumu, kas tika identificēti gan no prognozētajām, gan eksperimentālajām struktūrām, un pārbaudīja to aktivitāti in vitro.
Skrīnings, pamatojoties uz prognozēm un eksperimentālajiem datiem, atklāja dažādus jaunus zāļu kandidātus. "Netika atrastas molekulas ar līdzīgām īpašībām. Tās bija pilnīgi atšķirīgas," - atzīmē Šoičets.
Vielu atšķirības
Pētnieki veica līdzīgu skrīningu, pamatojoties uz olbaltumvielu modeļiem, kas iegūti no AlphaFold datubāzes. Rezultātā viņi sintezēja simtiem visdaudzsološāko savienojumu, kas tika identificēti gan no prognozētajām, gan eksperimentālajām struktūrām, un pārbaudīja to aktivitāti in vitro.
Skrīnings, pamatojoties uz prognozēm un eksperimentālajiem datiem, atklāja dažādus jaunus zāļu kandidātus. "Netika atrastas molekulas ar līdzīgām īpašībām. Tās bija pilnīgi atšķirīgas," - atzīmē Šoičets.
Komanda uzzināja, ka "trāpījumu īpatsvars" - to savienojumu īpatsvars, kas būtiski maina olbaltumvielas aktivitāti - abās grupās bija gandrīz vienāds. Tomēr uz AlphaFold balstītās struktūras identificēja medikamentus, kas visefektīvāk spēja aktivizēt serotonīna receptorus.
Psihedēliskais medikaments LSD daļēji darbojas pa šo ceļu, un daudzi zinātnieki meklē nehalucinogēnus savienojumus ar līdzīgām īpašībām kā potenciālos antidepresantus. "Šis rezultāts ir patiesi revolucionārs ," - komentē Šoičets.
Pēc pētnieku teiktā, vēl nepublicēts Karlsona grupas darbs apstiprināja, ka AlphaFold struktūras ir labi piemērotas zāļu atklāšanai populārai mērķu klasei - ar G-proteīniem saistītiem receptoriem, kur to trāpījumu īpatsvars ir aptuveni 60%.
Psihedēliskais medikaments LSD daļēji darbojas pa šo ceļu, un daudzi zinātnieki meklē nehalucinogēnus savienojumus ar līdzīgām īpašībām kā potenciālos antidepresantus. "Šis rezultāts ir patiesi revolucionārs ," - komentē Šoičets.
Pēc pētnieku teiktā, vēl nepublicēts Karlsona grupas darbs apstiprināja, ka AlphaFold struktūras ir labi piemērotas zāļu atklāšanai populārai mērķu klasei - ar G-proteīniem saistītiem receptoriem, kur to trāpījumu īpatsvars ir aptuveni 60%.
Prognozes
Karlsons uzsver, ka uzticēšanās prognozētajām olbaltumvielu struktūrām var būtiski mainīt zāļu atklāšanas procesu. Struktūru noteikšana eksperimentālos apstākļos ir sarežģīta, un daudzi potenciālie mērķi var nebūt pieejami esošajām metodēm. "Būtu lieliski, ja mēs varētu vienkārši nospiest pogu un iegūt struktūru, kas ir ērta ligandu meklēšanai ," viņš saka.
Sriram Subramaniam, Britu Kolumbijas Universitātes struktūrbiologs, uzskata, ka abi proteīni, kurus izvēlējās Šeičeta un Rota komanda, ir lieliski kandidāti AlphaFold lietojumam. Jau ir pieejami radniecīgo olbaltumvielu eksperimentālie modeļi un detalizētas to mijiedarbības ar zāļu savienojumiem kartes. "AlphaFold maina spēles gaitu. Tas maina pieeju tam, kā mēs veicam pētījumus," viņš piebilst.
Tomēr Karena Akinsanja (Karen Akinsanya), Schrödinger pētniecības un attīstības nodaļas prezidente, uzsver, ka AlphaFold nav universāls risinājums. Paredzētās struktūras var būt noderīgas dažiem nolūkiem, bet ne visiem, un nebūt nav skaidrs, kuras no tām ir piemērojamas. Aptuveni 10 % gadījumu AlphaFold prognozes, kas tiek uzskatītas par ļoti precīzām, būtiski atšķiras no eksperimentālajām struktūrām, teikts pētījumā.
Karlsons uzsver, ka uzticēšanās prognozētajām olbaltumvielu struktūrām var būtiski mainīt zāļu atklāšanas procesu. Struktūru noteikšana eksperimentālos apstākļos ir sarežģīta, un daudzi potenciālie mērķi var nebūt pieejami esošajām metodēm. "Būtu lieliski, ja mēs varētu vienkārši nospiest pogu un iegūt struktūru, kas ir ērta ligandu meklēšanai ," viņš saka.
Sriram Subramaniam, Britu Kolumbijas Universitātes struktūrbiologs, uzskata, ka abi proteīni, kurus izvēlējās Šeičeta un Rota komanda, ir lieliski kandidāti AlphaFold lietojumam. Jau ir pieejami radniecīgo olbaltumvielu eksperimentālie modeļi un detalizētas to mijiedarbības ar zāļu savienojumiem kartes. "AlphaFold maina spēles gaitu. Tas maina pieeju tam, kā mēs veicam pētījumus," viņš piebilst.
Tomēr Karena Akinsanja (Karen Akinsanya), Schrödinger pētniecības un attīstības nodaļas prezidente, uzsver, ka AlphaFold nav universāls risinājums. Paredzētās struktūras var būt noderīgas dažiem nolūkiem, bet ne visiem, un nebūt nav skaidrs, kuras no tām ir piemērojamas. Aptuveni 10 % gadījumu AlphaFold prognozes, kas tiek uzskatītas par ļoti precīzām, būtiski atšķiras no eksperimentālajām struktūrām, teikts pētījumā.
Akinsanya arī norāda, ka, lai gan paredzamās struktūras var būt noderīgas potenciālo savienojumu identificēšanai, bieži vien ir nepieciešama detalizētāka eksperimentālā informācija, lai optimizētu konkrētu kandidātu īpašības.
.
Secinājumi
Šoičets piekrīt, ka AlphaFold rezultāti ne vienmēr ir pozitīvi. "Ir diezgan daudz modeļu, kurus mēs pat necentāmies pētīt to sliktās kvalitātes dēļ," viņš apgalvo. Tajā pašā laikā viņš atzīmē, ka aptuveni trešdaļā gadījumu AlphaFold prognozes var ievērojami paātrināt projektu. "Tas ļauj ietaupīt vairākus gadus, kas ir ievērojama priekšrocība ," viņš piebilst.
Viens no uzņēmuma Isomorphic Labs, DeepMind zāļu izstrādes spin-off uzņēmuma, mērķiem ir izmantot AlphaFold, lai atrastu jaunas zāles. Uzņēmums 7. janvārī paziņoja par darījumiem vismaz 82,5 miljonu ASV dolāru vērtībā, lai farmācijas uzņēmumiem Novartis un Eli Lilly atrastu zāles, izmantojot tādas mašīnmācīšanās tehnoloģijas kā AlphaFold.
.
Secinājumi
Šoičets piekrīt, ka AlphaFold rezultāti ne vienmēr ir pozitīvi. "Ir diezgan daudz modeļu, kurus mēs pat necentāmies pētīt to sliktās kvalitātes dēļ," viņš apgalvo. Tajā pašā laikā viņš atzīmē, ka aptuveni trešdaļā gadījumu AlphaFold prognozes var ievērojami paātrināt projektu. "Tas ļauj ietaupīt vairākus gadus, kas ir ievērojama priekšrocība ," viņš piebilst.
Viens no uzņēmuma Isomorphic Labs, DeepMind zāļu izstrādes spin-off uzņēmuma, mērķiem ir izmantot AlphaFold, lai atrastu jaunas zāles. Uzņēmums 7. janvārī paziņoja par darījumiem vismaz 82,5 miljonu ASV dolāru vērtībā, lai farmācijas uzņēmumiem Novartis un Eli Lilly atrastu zāles, izmantojot tādas mašīnmācīšanās tehnoloģijas kā AlphaFold.
Uzņēmums apgalvo, ka izmantos atjauninātu AlphaFold versiju, kas spēs prognozēt proteīnu struktūras kopā ar zālēm un citām mijiedarbojošām molekulām.
Tomēr DeepMind vēl nav paziņojis, kad šis atjauninājums būs pieejams pētniekiem, kā tas bija ar iepriekšējām AlphaFold versijām. Izstrādātāji plāno drīzumā ieviest konkurējošu rīku ar nosaukumu RoseTTAFold All-Atom. Pētnieki norāda, ka šādi rīki nevar pilnībā aizstāt eksperimentālās metodes, taču to potenciāls jaunu zāļu savienojumu meklēšanā ir jāuztver nopietni.
"Daudzi cilvēki cer, ka AlphaFold var visu izdarīt pats, savukārt daudzi strukturālie biologi cenšas atrast iemeslus, kāpēc viņu rezultāti joprojām ir vajadzīgi. Ir grūti atrast pareizo līdzsvaru," secina Karlsons.
Tomēr DeepMind vēl nav paziņojis, kad šis atjauninājums būs pieejams pētniekiem, kā tas bija ar iepriekšējām AlphaFold versijām. Izstrādātāji plāno drīzumā ieviest konkurējošu rīku ar nosaukumu RoseTTAFold All-Atom. Pētnieki norāda, ka šādi rīki nevar pilnībā aizstāt eksperimentālās metodes, taču to potenciāls jaunu zāļu savienojumu meklēšanā ir jāuztver nopietni.
"Daudzi cilvēki cer, ka AlphaFold var visu izdarīt pats, savukārt daudzi strukturālie biologi cenšas atrast iemeslus, kāpēc viņu rezultāti joprojām ir vajadzīgi. Ir grūti atrast pareizo līdzsvaru," secina Karlsons.