Įvadas
Šioje temoje aprašomas labai paprastas dviejų etapų modafinilio (Provigil, Alertec, Modavigil) pirmtako difenilmetanetioacetamido gavimo iš benzhidrolo (difenilmetanolio) 90 % išeiga ir 95 % grynumu būdas. 200 g partija gaminama 2000 ml talpos inde, kaip reakcijos terpę naudojant vandenį, o produkto rekristalizacijai - etilacetatą. Difenilmetilbromidas ruošiamas in situ iš benzhidrolio ir reaguoja su tiokarbamidu vieno puodo reakcijos metu, kad susidarytų atitinkama izotiuronio druska. Tada neapdorota druska reaguoja su chloroacetamidu (generuojant tiolato katijoną in situ), o po filtravimo ir plovimo išskiriamas puikios išeigos ir gero grynumo difenilmetiltioacetamidas. Tioacetamidą oksidavus vandenilio peroksidu, po to atlikus rekristalizaciją, gaunama 67 % modafinilo iš benzhidrolo.
Virimo temperatūra: 559,1 ± 50,0 °C/760 mm Hg
Lydymosi temperatūra: 164-166 °C
Molekulinė masė: 273,35 g/mol
Tankis: 1,3±0,1 g/ml (20 °C)
Lūžio rodiklis: 1,646
CAS numeris: 68693-11-8
Įranga ir stikliniai indai.
- 0,5, 1 ir 2 l talpos kolbos su apvaliu dugnu trimis kakleliais (pakanka 1 ir 2);
- Distiliavimo aparatas;
- Retorto stovas ir spaustukas aparatui pritvirtinti;
- Laboratorinis termometras (nuo 0 °C iki 200 °C) su kolbos adapteriu;
- Piltuvėlis 0,5 l;
- Vandens vonia;
- Šildytuvas;
- Magnetinė maišyklė;
- Laboratorinės svarstyklės (tinka nuo 0,1 iki 200 g);
- grįžtamasis kondensatorius;
- Vandens srovės aspiratorius;
- Buchnerio kolba ir piltuvėlis (arba Šoto filtras);
- 1 L x2; 200 ml x2; 100 ml x2;
- Vakuuminis eksikatorius;
- 100 ir 1000 ml matavimo cilindrai;
- Stiklinė lazdelė.
Reagentai.
- Difenilmetanolis 130 g, 0,7 mol;
- Tiokarbamidas 65 g, 0,85 mol;
- Hidrobromidas HBr 48 % aq. 130 g, 1,61 mol;
- Distiliuotas vanduo 3 l;
- Natrio hidroksidas [NaOH 46 % vandeninis tirpalas] 98 ml, 1,68 mol
- Chloracetamidas 80 g, 0,84 mol;
- Ledinė acto rūgštis, 610 ml;
- Vandenilio peroksido (H2O2) 5,8 % tirpalas 500 g;
- Natrio metabisulfitas (Na2S2O5) 18,3 g;
- etilacetatas ~ 2 l;
- Metanolis ~2 L.
Izotiuronio druskos (IV) paruošimas
Difenilmetanolis (130 g, 0,7 mol) ir tiokarbamidas (65 g, 0,85 mol) supilami į 0,5 l trijų kaklelių apvaliadugnes kolbas su termometru ir grįžtamuoju kondensatoriumi, užpildant distiliuotu vandeniu (325 ml). Mišinys kaitinamas iki 95 °C temperatūros. (susidaro emulsija), po to per 0,5 valandos per lašinamąjį piltuvą palaipsniui pridedama 48 % HBr (130 g, 1,61 molio, 2,3 ekvivalento). Rūgšties reikia pilti tol, kol reakcijos mišinys taps visiškai skaidrus. Mišinys 0,5 valandos kaitinamas grįžtamuoju srautu (106-107 °C) ir atvėsinamas iki 80-85 °C temperatūros. Šioje temperatūroje į mišinį įterpiami keli produkto kristalai, mišinys maišomas 0,5 valandos ir po to atvėsinamas iki 25 °C temperatūros. Bespalviai kristalai surenkami filtruojant, nuplaunami vandeniu (200 ml) ir gaunama apie 240 g drėgnos neapdorotos izotiuronio druskos.
Difenilmetiltioacetamido paruošimas
Į 2 L trijų kaklelių apvaliadugnę kolbą su termometru ir grįžtamuoju kondensatoriumi buvo įpilta neapdorotas drėgnas gautas difenilmetilizotioronio bromidas (240 g) ir vanduo (700 ml). Suspensija buvo pašildyta iki 60 °C ir įpilta 46 % vandeninio NaOH tirpalo (98 ml, 1,68 mol, 2,4 eq.). Reakcijos mišinys buvo kaitinamas iki 85 °C ir maišomas, kol ištirpo visa kietoji medžiaga. Tuomet jis buvo atšaldytas iki 60 °C ir per lašelinį piltuvą penkiomis porcijomis per valandą 60-70 °C temperatūroje per vieną valandą buvo pridėta chloroacetamido (80 g, 0,84 mol, 1,2 eq.). Suspensija maišyta 70 °C temperatūroje 4-5 valandas. Mišinys šiltas filtruotas, o išspaudos nuplautos karštu vandeniu (250 ml). Gauta 220 g neapdoroto difenilmetiltioacetamido, išeiga: 95 % iš difenilmetanolio. 20 g produkto du kartus perkristalizuota iš etilacetato, išdžiovinta vakuume ir gauta 15 g gryno titulinio junginio.
Modafinilo paruošimas
Į 1,0 l trijų kaklelių kolbą su apvaliu dugnu įpilta pirmiau gauto neapdoroto difenilmetiltiocetamido žaliavos (220 g) ir ledinės acto rūgšties (610 ml). Mišinys buvo kaitinamas iki 40 °C temperatūros ir maišomas, kol visiškai ištirps. 5,8 % H2O2 tirpalas (500 g, 1,2 eq) buvo lašinamas lašeliniu piltuvėliu per 0,5 valandos 40-45 °C temperatūroje. Reakcijos mišinys maišytas 40-45 °C temperatūroje 4 valandas. Tada, siekiant numalšinti nesureagavusį H2O2, buvo įpilta natrio metabisulfito (18,3 g) 610 ml vandens ir suspensija maišyta 0,5 val. Tada reakcijos mišinys buvo atšaldytas iki 15 °C ir filtruotas. Tirščiai buvo nuplauti vandeniu (610 ml) ir išdžiovinti ore, kad būtų gautas neapdorotas drėgnas modafinilas (205 g). Pakartotinai ištirpinus grįžtamuoju kondensatoriumi refliuksuojančiame etilacetate, o po to perkristalizavus iš metanolio ir vandens (4:1) tirpalo, gautas grynas modafinilas [125 g, HPLC analizė: (iš difenilmetanolio)].
Last edited by a moderator:
