Klinikinis kanapių naudojimas

[Brain]

Kanapėse yra apie 500 molekulių, priklausančių 18 cheminių klasių, įskaitant apie 100 augalinės kilmės kanapių junginių (fitokanabinoidų), terpenų ir flavonoidų. Labiausiai apibūdinti fitokanabinoidai yra Δ9-tetrahidrokanabinolis (THC) ir kanabidiolis (CBD).

Pagrindinis kanabinoidas yra delta-9-tetrahidrokanabinolis (Δ9-THC), kuris plačiai žinomas dėl savo psichoaktyvaus poveikio. Kanapių augalai, kuriuose yra didelis Δ9-THC kiekis, vadinami marihuana, o kanapių augalai, kuriuose yra didelis kanabidiolio (CBD) kiekis, o Δ9-THC kiekis yra nedidelis arba jo visai nėra, vadinami kanapėmis. CBD pasižymi ne tokiu stipriu psichotropiniu poveikiu.

Kiti kanabinoidai yra ∆9-tetrahidrokanabinolis ir kiti mažiau ištirti kanabinoidai, įskaitant kanabinolį (CBD) ir ∆8-tetrahidrokanabivariną.

Endokanabinoidų sistema
Endokanabinoidų sistema yra plačiai paplitusi lipidų signalinė sistema, atliekanti įvairias organizmo reguliacines funkcijas.

Sistemą sudaro 1 (CB1) ir 2 (CB2) kanabinoidų receptoriai, taip pat endogeniniai signaliniai ligandai - N-arachidoniletanolamidas (AEA) ir sn-2-arachidonoil-glicerolis (2-AG).

CB1 receptorius

• Labiausiai paplitęs su G baltymu surištas receptorius smegenyse, daugiausia išsidėstęs aksonuose ir presinapsinėse nervų galūnėse.
• Receptoriaus ypač gausu neokorteksoje, hipokampe, baziniuose ganglijose, smegenėlėse ir smegenų kamiene.
• Taip pat yra kai kuriose ne CNS vietose

CB2 receptorius

• Jų daugiausia randama periferijoje, kur jie daro įtaką citokinams ir ląstelių migracijai.
• CNS CB2 receptorių raiška yra susijusi su uždegimu ir lokalizuota daugiausia mikroglijoje.

CB1 receptorių aktyvinimas presinapsiniame nervų terminale sukelia:

• Kalio kanalų aktyvavimas ir nuo įtampos priklausomų kalcio kanalų uždarymas.
• Presinapsinio terminalo hiperpoliarizacija (vadinamoji depoliarizacijos sukelta slopinimo slopinimo reakcija (DSI)).
• Hiperpoliarizacija tiesiogiai slopina slopinamųjų ir jaudinamųjų neuromediatorių, tokių kaip glutamatas, acetilcholinas ir dopaminas, išsiskyrimą.
• Netiesiogiai slopinami kiti neurotransmiteriai, įskaitant serotoniną, N-metil-D-aspartatą (NMDA), opiatus ir γ-aminosviesto rūgštį (GABA).
• Minėtų neuromediatorių per didelio aktyvumo slopinimas, taip užtikrinant neuroprotekciją nuo eksitotoksiškumo.

Šiuo metu pastebėta, kad endokanabinoidai tiesiogiai ir netiesiogiai reguliuoja keletą svarbių fiziologinių procesų:
Apetitą ir virškinimą.

• energijos apykaitą
• Termogenezę
• Imuninę funkciją ir uždegimą
• Širdies ir kraujagyslių funkciją.
• nervų vystymąsi
• Sinapsinis plastiškumas, mokymasis ir atmintis
• Skausmas ir nocicepcija
• Judėjimas ir psichomotorinis elgesys
• Miego ir budrumo ciklai
• Streso ir emocijų reguliavimas

Kanabinoidų klinikinė farmakologija
Daug informacijos apie kanabinoidų klinikinę farmakologiją gauta naudojant egzogeninį kanabinoidą Δ9-THC ir jo poveikį rekreacinio kanapių vartojimo metu.

Farmakodinamika
Tarp tirtų kanabinoidų pirmiausia yra Δ9-THC, tačiau atlikta ir CBD, kanabinolio (CBN), kanabigerolio (CBG) ir tetrahidrokanabivarino (THCV) tyrimų:

Δ9-THC.

• Δ9-THC savo CB1 afinitetu primena anandamidą ir yra dalinis CB1 receptorių agonistas, nors ir ne toks veiksmingas kaip anandamidas.
• Dar mažesnis veiksmingumas CB2 receptoriuose nei CB1 receptoriuose
• Būdamas dalinis agonistas, THC, priklausomai nuo šių receptorių raiškos lygio ir ryšio efektyvumo, juos arba aktyvuos, arba blokuos jų aktyvavimą kitais kanabinoidais.
• Jis lemia psichoaktyvųjį marihuanos poveikį. Psichoaktyviosios savybės perduodamos per CB1 receptorius.
• Jis taip pat pasižymi stipriomis antioksidacinėmis savybėmis, kurios yra stipresnės nei α-tokoferolio ir askorbato.
• Jis taip pat pasižymi neuroprotekcinėmis savybėmis.

CBD.

• Jis nepasižymi aptinkamu psichoaktyvumu ir turi mažą afinitetą CB1 arba CB2 receptoriams.
• Nors jis turi mažą giminingumą šiems receptoriams, naujausi duomenys rodo, kad jis atlieka CB2 antagonisto vaidmenį per atvirkštinį agonizmą CB2 receptoriuose. CB2 antagonizmas prisideda prie priešuždegiminio aktyvumo slopinant imuninių ląstelių migraciją.
• Manoma, kad jis pasižymi priešuždegiminiu, analgeziniu, pykinimą mažinančiu, antiemetiniu, antipsichoziniu ir anksiolitiniu poveikiu.

11-hidroksi-▵9-THC: pirminis aktyvusis THC metabolitas, iš dalies lemiantis THC psichoaktyvųjį poveikį.

CBN: susidaro vykstant Δ9 -THC oksidacinei reakcijai ir pasižymi tam tikromis imunosupresinėmis savybėmis.

CBG: pasižymi daliniu CB1 ir CB2 receptorių agonistiniu aktyvumu ir siejamas su analgetiniu bei priešuždegiminiu poveikiu.

THCV: veikia kaip CB1 receptorių antagonistas ir CB2 receptorių dalinis agonistas ir gali turėti tam tikrų antikonvulsinių savybių.

Kanabichromenas - neturi psichoaktyvių savybių

Nors THC ir CBD veikia per CB1 ir CB2 receptorius, tikėtina, kad yra keletas papildomų farmakologinių poveikių.

Farmakokinetika
Tačiau farmakokinetinė informacija apie kanabinoidus beveik visa susijusi su pagrindine sudedamąja dalimi - Δ9-THC. Jis pasižymi daliniu agonistiniu poveikiu tiek CB1, tiek CB2 receptoriuose ir turi aktyvumo ne CB receptoriuose bei kituose taikiniuose visame organizme.

• Rūkymas - greitesnė veikimo pradžia (per kelias minutes), didesnis kanabinoidų kiekis kraujyje ir trumpa farmakodinaminio poveikio trukmė.
• Garinimas - panaši koncentracija kraujo plazmoje kaip ir rūkant kanapes, tačiau absorbcija šiek tiek greitesnė.
• Vartojimas per burną - lėtesnė veikimo pradžia, mažesnis didžiausias kanabinoidų kiekis kraujyje ir daug ilgesnė farmakodinaminio poveikio trukmė.
• Δ9-THC yra labai lipofilinis ir pasiskirsto riebaliniame audinyje, kepenyse, plaučiuose ir blužnyje.
• Tačiau iš kanapių produktų patenkančioΔ9-THC kiekis nėra vienodas, ir tai yra svarbus kintamasis vertinant narkotikų farmakokinetiką.
• Δ9-THC pusinės eliminacijos laikas retai vartojančiam asmeniui yra 1,3 dienos, o dažnai vartojančiam - 5-13 dienų.
• Δ9-THC pasiskirstymas organizme taip pat priklauso nuo laiko, tačiau prasideda iš karto po absorbcijos.
• Didžioji dalis kanabinoidų metabolizmo vyksta kepenyse, susidaro įvairių metabolitų, tačiau tai priklauso nuo preparato kokybės ir vartojimo būdo. Pavyzdžiui, Δ9-THC metabolizuojamas kepenyse dėl mikrosominės hidroksiliacijos ir oksidacijos, kurią katalizuoja citochromo P450 (CYP) komplekso fermentai.

Medicininiai kanapių produktai
Rinkoje yra apie 150 nepatvirtintų medicininių kanapių produktų, kurie turi atitikti Australijos medicininių kanapių standartą.

• Produktai, kuriuose dominuoja CBD (≥98 % gryno CBD), yra įtraukti į 4 sąrašą [receptiniai vaistai, kai skiriami pacientams, sergantiems ligomis, reikalaujančiomis medicininės priežiūros].
• Tuo tarpu THC produktai yra 8 sąrašo kontroliuojami vaistai [tai reiškia, kad receptams išrašyti reikia valstijos ar teritorijos sveikatos departamento patvirtinimo, nes THC priskiriamas prie priklausomybę sukeliančių vaistų].

Daugelyje produktų yra skirtingas CBD ir THC santykis, pavyzdžiui, 10:1, 20:1 arba 50:1.

Kai kuriuose produktuose CBD arba THC yra tik kaip labai išgrynintos veikliosios farmacinės medžiagos (angl. API) - jų sudėtyje yra preparatų, dažnai vadinamų izoliatais. Šiuose preparatuose nėra kitų kanabinoidų, terpenų ar flavonoidų.

Kituose produktuose yra CBD ir (arba) THC su visu spektru kanapių augalų sudedamųjų dalių, įskaitant kitus fitokanabinoidus (pvz., kanabichromeną, kanabigerolį, ∆9-tetrahidrokanabinolio rūgštį ar kanabidiolio rūgštį), taip pat terpenus ir flavonoidus, kurie visi gali turėti gydomąjį poveikį. Norint tiksliai išsiaiškinti, kas yra medicininių kanapių produkto sudėtyje, galima kreiptis į gamintoją su prašymu pateikti analizės sertifikatą. Terapinės CBD paros dozės paprastai būna nuo 50 mg iki 1500 mg, t. y. didesnės už THC dozes, kurios yra nuo 5 mg iki 20 mg.

Vieninteliai Australijos TGA registruoti kanapių pagrindu pagaminti vaistai yra Nabiximols (Sativex) ir CBD (Epidyolex ).

Nabiximols (Sativex).

• Šis specialiai sukurtas ekstraktas yra oro-mukozinis purškalas, kurio vidutinė didžiausia koncentracija plazmoje pasiekiama per 2-4 valandas.
• 80 mg ekstrakto (nabiximols) pipirmėčių aliejuje iš Cannabis sativa L., folium cum flore (kanapių lapai ir žiedai), atitinkančio 27 mg delta-9-tetrahidrokanabinolio (THC) ir 25 mg kanabidiolio (CBD) bei mažesnį kiekį kitų kanabinoidų (iš viso 56 mg kanabinoidų).
• Jis skirtas su išsėtine skleroze susijusiam spastiškumui gydyti.

Epidyolex.

• Geriama per švirkštą.
• Indikuojamas sunkiai praeinančioms vaikų epilepsijoms gydyti.
• Epidyolex sudėtyje yra 100 mg CBD/ml sezamų aliejaus, jame nėra THC.
• Epidyolex neseniai buvo įtrauktas į Vaistų išlaidų schemą (PBS), o Australijos vyriausybė subsidijuoja jo kainą.

Kiti vaistai iš kanapių, kuriuos įregistravo už Australijos ribų veikiančios reguliavimo institucijos, bet kurie nėra registruoti Australijoje, yra šie:

Dronabinolis (Marinolis).

• THC izomeras, kuris yra aliejaus pagrindo preparatas, kurį vėliau galima vartoti kapsulėmis arba skysčiu. Pavadinimas "dronabinolis" vartojamas grynam, sintetiniu būdu gautam delta-9-tetrahidrokanabinoliui, o ne ekstrahuotam delta-9-tetrahidrokanabinoliui, esančiam "Sativex" sudėtyje.
• Įregistruotas FDA AIDS sergančių pacientų anoreksijai gydyti ir chemoterapijos sukeltam pykinimui ir vėmimui malšinti, kai standartiniai pykinimą malšinantys vaistai nepadeda.

Nabilonas.

• Sintetinis kanabinoidų analogas, skirtas gerti, kurio didžiausia koncentracija plazmoje pasiekiama per 1-4 valandas.
• Sintetiniu būdu pagamintas ir JAV FDA įregistruotas chemoterapijos sukelto pykinimo ir vėmimo gydymui.

Kanapių vartojimas sergant psichikos ligomis

Nerimo sutrikimai

Sąveika su CB1 receptoriumi turi moduliuojantį poveikį:

• GABAerginis ir glutamaterginis perdavimas
• Hipotalaminė-hipofizinė-antinksčių (HPA) ašis
• Imuninės sistemos aktyvinimui
• neuroplastiškumui.
• Anksiolitinį (ir antidepresinį) poveikį taip pat gali lemti CBD serotoninerginis poveikis per 5-HT1A receptorių aktyvinimą ir THC CB1 receptorių agonizmas.
• Taip pat postuluojama limbinių ir paralimbinių smegenų sričių moduliacija.
• CBD gali iš dalies slopinti THC psichoaktyvųjį poveikį, todėl gali pasireikšti anksiozė.
• Tyrimai nerodo priežastinio ryšio tarp nerimo ir kanapių vartojimo
• Nedidelis tyrimas parodė naudą esant socialinio nerimo sutrikimui.
• Esant socialiniam nerimui, prieš gydymą CBD reikšmingai sumažino nerimą, pažinimo sutrikimus ir diskomfortą socialinio nerimo grupės asmenų kalbos atlikimo metu ir reikšmingai sumažino hiperalergiškumą jų laukimo kalboje, palyginti su placebo grupe.

PTSS

Prefrontalinėje žievėje, amigdaloje, PAG ir hipokampe yra didelė endokanabinoidinių receptorių koncentracija, todėl jie turi įtakos baimės įgijimui ir išnykimui.

Nedideliame retrospektyviniame 80 pacientų tyrime, kuriame buvo analizuojami PTSS simptomai, nustatyta, kad daugiau kaip 75 % sumažėjo kliniko administruojamos DSM-IV potrauminės skalės (angl. Clinician-Administered Posttraumatic Scale for DSM-IV, CAPS) simptomų balai, kai PTSS sergantys pacientai vartojo kanapes, palyginti su tais atvejais, kai jie jų nevartojo. Šiuo metu atliekami tolesni tyrimai.

Nabilonas buvo veiksmingas mažinant košmarus sergant PTSD, tačiau nutraukus kanapių vartojimą, jie pasikartodavo.

• Dozė sergant PTSS: 5 mg likus 1 valandai iki miego ir titruojama iki 4,0 mg.
• Toleravimas buvo nevienareikšmis.
• Ilgalaikis saugumas nenustatytas
• Atsargiai pacientams, sergantiems psichoze ar BPAD.

Depresija

• Galimas antidepresinis poveikis pasireiškia dėl endokanabinoidų sistemos ir 5-HT1A receptoriaus moduliacijos.
• Kanabinoidų vartojimo sergant depresija rezultatai nevienareikšmiai.
• Vieno tyrimo, kuriame dalyvavo vėžiu sergantys pacientai, vartojantys nabiksimolį, rezultatai parodė, kad didžiausią dozę (11-16 išpurškimų per dieną) vartojusiems pacientams, palyginti su placebu, reikšmingai pablogėjo nuotaika.
• Dėl priežastinio ryšio tarp kanapių ir depresijos reikėtų vengti vartoti didesnes THC dozes žmonėms, sergantiems didžiuoju depresiniu sutrikimu (MDD) arba prasta nuotaika.
• Nepaisant galimos žalos, medicininių kanapių vartotojų (1429 vartotojų ) skerspjūvio apklausa parodė, kad maždaug 50 % jų vartoja nuo depresijos, o 58 % - nuo nerimo, suvokdami jų veiksmingumą ir kaip vaistų receptų pakaitalą.

Nemiga

• Atliktas tik vienas RCT lėtinės nemigos atveju. Tyrimas parodė, kad dvi savaites nakčiai po liežuviu vartojamas kanabinoidų ekstraktas (ZTL-101) buvo gerai toleruojamas ir pagerino nemigos simptomus bei miego kokybę asmenims, turintiems lėtinės nemigos simptomų.
• Kanabinoidai rodo antrinį teigiamą poveikį miegui pacientams, sergantiems skausmu, nerimu ir potrauminio streso sutrikimu, tačiau įrodymai yra silpni.

Psichozė ir šizofrenija

• THC, psichoaktyvioji sudedamoji dalis ir CB1 receptorių agonistas, yra stipriai susijęs su psichoze, o duomenys rodo priežastinį ryšį.
• Duomenys iš 11 Europos ir Brazilijos vietų, kuriose dalyvavo pacientai, sergantys pirmojo epizodo psichoze, parodė, kad kasdienis kanapių vartojimas buvo susijęs su didesne psichozinio sutrikimo tikimybe, palyginti su niekada nevartojusiais kanapių, o kasdienio didelio stiprumo THC rūšių kanapių vartojimo tikimybė padidėjo beveik penkis kartus.
• THC poveikis didina ekstraląstelinio dopamino ir glutamato bei mažina GABA koncentraciją prefrontalinėje žievėje, o striatinio glutamato padidėjimas siejamas su ūmine kanapių sukelta psichoze.
• Kita vertus, kanabidiolis (CBD) stipriai neaktyvuoja CB1 receptorių, todėl jo neigiamas psichomimetinis poveikis yra minimalus.
• CBD netiesiogiai stiprina endogeninio anandamido signalizaciją, slopindamas viduląstelinį anandamido skaidymą, kurį katalizuoja fermentas riebalų rūgščių amido hidrolazė (FAAH), o tai prisideda prie antipsichozinio poveikio.
• Alternatyvūs FAAH slopinimo mechanizmai, lemiantys antipsichozinį poveikį, apima sąveiką su serotonino 5-HT1A receptoriais, GPR55 receptoriais ir pereinamojo potencialo receptorių vaniloido-1 receptoriais.
• Įrodyta, kad CBD teigiamai veikia teigiamus psichozės simptomus ir gydymui atsparią šizofreniją 600-1500 mg per parą dozėmis. Tyrimuose CBD buvo skiriamas kaip papildoma priemonė ir lyginamas atskirai su antipsichotikais. Tyrimų metu CBD buvo gerai toleruojamas. Be to, CBD sukeltas anandamido kiekio padidėjimas buvo susijęs su klinikiniu pagerėjimu.
• Neseniai atliktame vienos dozės RCT nustatyta, kad 600 mg CBD laikinai normalizavo aberacinį smegenų aktyvumą parahipokampinėse, striatinėse ir vidurinių smegenų srityse, kuris yra susijęs su padidėjusia psichozės rizika, o tai suteikia potencialo kaip apsauginei priemonei jauniems pacientams, kuriems yra didelė klinikinė psichozės rizika (CHR).
• Jungtinėje Karalystėje vykstančiame klinikiniame tyrime vertinamas 600 mg CBD per dieną veiksmingumas mažinant psichozės simptomus jauniems žmonėms, kuriems yra didelė klinikinė psichozės rizika.

Bipolinis sutrikimas

• Kanapių vartojimas gali padidinti manijos ir bipolinio sutrikimo riziką, nors įrodymai nėra tokie tvirti kaip psichozės atveju.
• Atvejų pranešimai apie CBD vartojimą yra nevienareikšmiai.
• Yra numanomas CB2 receptorių agonistų vaidmuo stabilizuojant nuotaiką.
• DHD
• Kokybinė internetinių forumo diskusijų apie kanapių vartojimą ir DHD analizė parodė, kad ketvirtadalis respondentų mano, jog kanapės yra gydomoji priemonė DHD atveju.
• Suaugusieji, sergantys ADHD, gali sudaryti pogrupį asmenų, kuriems po kanabinoidų vartojimo sumažėja simptomų ir nesumažėja kognityvinių funkcijų sutrikimų, kaip parodė bandomasis RCT, kai 30 suaugusiųjų, sergančių ADHD, 6 savaites buvo naudojamas Nabiksimolio (kanabinoidų ir terpenų derinys) oromucinis purškalas .