Įvadas
Bupropionas, parduodamas kaip "Wellbutrin" (pailginto atpalaidavimo, tiesioginio atpalaidavimo arba pailginto atpalaidavimo forma), "Zyban" ir dar žinomas kaip amfebutamonas, yra katinoninis vaistas, pagal etiketę vartojamas dideliam depresijos sutrikimui ir rūkymo metimui gydyti. Bupropionas taip pat vartojamas ne pagal etiketę sezoniniam afektiniam sutrikimui ir ADHD gydyti. Bupropionas taip pat vartojamas rekreaciniais tikslais dėl į delyrą panašaus ir stimuliuojančio poveikio. Jis yra noradrenalino ir dopamino reabsorbcijos inhibitorius (NDRI) ir nikotino acetilcholino receptorių antagonistas. Jis gali sukelti į delyrą panašų poveikį per nikotininių acetilcholino receptorių antagonizmą.
Šiame vadove pateikiama paprasta šios medžiagos sintezė su išsamiu kiekvieno metodo etapo paaiškinimu. Šiam metodui nereikia daug cheminių medžiagų, stiklo indų ir įgūdžių, o išeiga gana gera. Be to, šios temos pabaigoje rasite sintezės vaizdo vadovą.
Bupropionas, tai katinonų klasės molekulė, kurios fenilo žiedo R3 vietoje yra pakeistas chloro atomas, o aminogrupės vietoje - tert-btilaminas. Katinonai yra amfetaminų subkategorija, turinti bendrą pagrindinę amfetamino struktūrą - fenilo žiedą, sujungtą su amino (NH2) grupe per etilo grandinę ir papildomą metilo pakaitą ties Rα. Bupropionas ir kiti katinonai skiriasi pagal tai, kad amfetamino skeleto beta anglies vietoje yra ketono pakaitalas, t. y. jie yra β-keto amfetaminai.
Sudėtingumo įvertinimas: 4/10Šiame vadove pateikiama paprasta šios medžiagos sintezė su išsamiu kiekvieno metodo etapo paaiškinimu. Šiam metodui nereikia daug cheminių medžiagų, stiklo indų ir įgūdžių, o išeiga gana gera. Be to, šios temos pabaigoje rasite sintezės vaizdo vadovą.
Bupropionas, tai katinonų klasės molekulė, kurios fenilo žiedo R3 vietoje yra pakeistas chloro atomas, o aminogrupės vietoje - tert-btilaminas. Katinonai yra amfetaminų subkategorija, turinti bendrą pagrindinę amfetamino struktūrą - fenilo žiedą, sujungtą su amino (NH2) grupe per etilo grandinę ir papildomą metilo pakaitą ties Rα. Bupropionas ir kiti katinonai skiriasi pagal tai, kad amfetamino skeleto beta anglies vietoje yra ketono pakaitalas, t. y. jie yra β-keto amfetaminai.
Įranga ir indai.
- 50 ml kolba su apvaliu dugnu (RBF);
- Magnetinė maišyklė su šildytuvu;
- Retorto stovas ir spaustukas aparatui pritvirtinti;
- 50 ml slėgį išlyginantis piltuvėlis;
- vandens vonia su ledu;
- Rotovap aparatas;
- Vakuumo šaltinis;
- Piltuvas;
- 250 arba 500 ml atskiriamasis piltuvas;
- Buchnerio kolba ir piltuvėlis [mažiems kiekiams galima naudoti Schott filtrą];
- Laboratorinės svarstyklės (tinka 0,01-100 g) [priklauso nuo sintezės krūvio];
- Laboratorinis termometras (nuo 10 °C iki 100 °C);
- 500 ml x2; 100 ml x2 ąsočiai;
- 250 mL x2 Erlenmejerio kolbos;
- Filtravimo popierius;
- pH indikatorinis popierius;
- Pastero pipetė (terpė);
- Stiklinė lazdelė ir mentelė;
Reagentai.
- 1,0 g (5,9 mmol) 3'-chlorpropiofenono ( 1);
- 5,0 ml dichlormetano (CH2Cl2);
- 6,0 ml (6,0 mmol) 1,0 M bromo tirpalo (Br2) dichlormetane;
- 5 ml t-butilamino;
- 5 ml N-metilpirolidinono (NMP);
- ~250 mL distiliuoto vandens;
- 75 ml dietileterio (arba petroleterio);
- ~100 g bevandenio kalio karbonato (K2CO3) [arba MgSO4, Na2SO4];
- ~50 ml druskos rūgšties konc. (HCl:izopropilo alkoholis 20:100 v:v) tirpalo;
Bupropiono hidrochloridas [2-(tert-butilamino)-1-(3-chlorofenil)propan-1-ono hidrochloridas]
Virimo temperatūra: 334,8 °C, esant 760 mm Hg;
Lydymosi temperatūra: 233-234 °C;
Molekulinė masė: 276,2 g/mol;
Tankis: N/D;
CAS numeris: 31677-93-7 [34911-55-2 laisvoji bazė].
Procedūra
3'-chlorpropiofenonas (1) į 2-bromo-3'-chlorpropiofenoną (2)
Į 50 ml kolbą su apvaliu dugnu (RBF) įdėkite 1,0 g (5,9 mmol) 3'-chlorpropiofenono (1), įpilkite 5,0 ml dichlormetano (CH2Cl2), įkiškite magnetinį maišiklį ir maišykite, kol kietoji medžiaga ištirps. Kolbą užspauskite gaubte ir pritvirtinkite 50 mL slėgį išlyginantį lašinamąjį piltuvą. Į piltuvą įpilkite 6,0 ml (6,0 mmol) 1,0 M Br2 tirpalo CH2Cl2 ir įlašinkite kelis lašus į RBF. Jei reakcija neprasideda iš karto (sprendžiant pagal išnykusią bromo spalvą), trumpai pašildykite kolbą ranka arba šilto vandens vonia. Prasidėjus reakcijai, bromo spalva greitai išnyksta, ir RBF kolbą reikia įdėti į ledo vonelę. Dabar bromo tirpalą į kolbą galima pilti lašais maišant; bromo tirpalą pilkite taip greitai, kad bromo spalva išnyktų prieš lašinant kitą lašą. Įpylus visą bromo kiekį, nuimkite piltuvėlį ir įdėkite paprastą distiliavimo aparatą arba rotovapą. Tirpiklį iš reakcijos mišinio distiliuokite įstačius maišomą RBF į įkaitintą (55-60 °C) vandens vonią. Kai visas dichlormetanas bus distiliuotas (dėl garavimo nuostolių bus surinkta šiek tiek mažiau nei 10 ml), distiliato temperatūra turėtų pakilti iki 40 °C (dichlormetano b.p. ), nuimkite distiliavimo aparatą.
Į 50 ml kolbą su apvaliu dugnu (RBF) įdėkite 1,0 g (5,9 mmol) 3'-chlorpropiofenono (1), įpilkite 5,0 ml dichlormetano (CH2Cl2), įkiškite magnetinį maišiklį ir maišykite, kol kietoji medžiaga ištirps. Kolbą užspauskite gaubte ir pritvirtinkite 50 mL slėgį išlyginantį lašinamąjį piltuvą. Į piltuvą įpilkite 6,0 ml (6,0 mmol) 1,0 M Br2 tirpalo CH2Cl2 ir įlašinkite kelis lašus į RBF. Jei reakcija neprasideda iš karto (sprendžiant pagal išnykusią bromo spalvą), trumpai pašildykite kolbą ranka arba šilto vandens vonia. Prasidėjus reakcijai, bromo spalva greitai išnyksta, ir RBF kolbą reikia įdėti į ledo vonelę. Dabar bromo tirpalą į kolbą galima pilti lašais maišant; bromo tirpalą pilkite taip greitai, kad bromo spalva išnyktų prieš lašinant kitą lašą. Įpylus visą bromo kiekį, nuimkite piltuvėlį ir įdėkite paprastą distiliavimo aparatą arba rotovapą. Tirpiklį iš reakcijos mišinio distiliuokite įstačius maišomą RBF į įkaitintą (55-60 °C) vandens vonią. Kai visas dichlormetanas bus distiliuotas (dėl garavimo nuostolių bus surinkta šiek tiek mažiau nei 10 ml), distiliato temperatūra turėtų pakilti iki 40 °C (dichlormetano b.p. ), nuimkite distiliavimo aparatą.
2-bromo-3'-chlorpropiofenonas (2) į bupropiono laisvąją bazę (3)
Šiame etape kolboje likęs nedidelis kiekis tiršto skysčio yra 2-bromo-3'-chlorpropiofenonas (2), kuris yra silpnas lachrimuliatorius (žr. aukščiau "Atsargumo priemonės"). Naudojant piltuvėlį, į kolbą įpilama 10 ml t-butilamino ir N-metilpirolidinono (NMP) mišinio 50:50 ir kolba (neužkimšta) kaitinama 55-60 °C temperatūroje (vandens vonioje maišant 10 minučių). Dabar kolboje yra (3), laisva bazinė bupropiono forma. [Nors formuojant (3) buvo sunaudota didžioji dalis (2), reikia tęsti darbą gaubte]. Be (3), kolboje yra dar dvi medžiagos: t-butilamino perteklius ir NMP tirpiklis. Visos trys medžiagos tirpsta eteryje, tačiau dvi pastarosios tirpsta ir vandenyje, o (3), kaip laisvoji bazė, netirpsta. Pasinaudosime šiais tirpumo skirtumais, kad išskirtume gryną produktą. Perkelkite kolbos turinį į atskiriamąjį piltuvėlį, įpilkite 25 ml distiliuoto vandens ir ekstrahuokite mišinį 3 kartus 25 ml eterio (arba petroleterio) porcijomis, surinkdami ir sujungdami eterio ekstraktus stiklinėje. Nepamirškite kiekvieno ekstrahavimo metu gerai pakratyti skiriamąjį piltuvą ir palaukti, kol sluoksniai visiškai atsiskirs. [Atsargiai! Eteris yra labai lakus, todėl susidarys slėgis!] Eterio sluoksnis (-iai) bus viršuje ir jame (juose) bus jūsų produktas (3), o vandeninis sluoksnis bus apačioje. Vandens sluoksnyje yra NMP tirpiklis ir t-butilamino perteklius; šį sluoksnį išmeskite, išplaukite piltuvėlį distiliuotu vandeniu ir grąžinkite sujungtus eterinius ekstraktus į skiriamąjį piltuvėlį. Eterio tirpalą penkis kartus suplakite su 25 ml vandens porcijomis, kiekvieną kartą leisdami sluoksniams atsiskirti ir išmesdami vandens sluoksnį. Perpilkite eterio tirpalą į švarią, sausą Erlenmejerio kolbą ir pašalinkite visą likusį vandenį, maišydami jį stiklinėje su bevandeniu K2CO3 (arba MgSO4, Na2SO4). K2CO3 reikia pilti tol, kol nauja medžiaga laisvai sūkuriuos tirpiklyje, nesulipdama. Vidutinė išeiga 75-85 %.
Šiame etape kolboje likęs nedidelis kiekis tiršto skysčio yra 2-bromo-3'-chlorpropiofenonas (2), kuris yra silpnas lachrimuliatorius (žr. aukščiau "Atsargumo priemonės"). Naudojant piltuvėlį, į kolbą įpilama 10 ml t-butilamino ir N-metilpirolidinono (NMP) mišinio 50:50 ir kolba (neužkimšta) kaitinama 55-60 °C temperatūroje (vandens vonioje maišant 10 minučių). Dabar kolboje yra (3), laisva bazinė bupropiono forma. [Nors formuojant (3) buvo sunaudota didžioji dalis (2), reikia tęsti darbą gaubte]. Be (3), kolboje yra dar dvi medžiagos: t-butilamino perteklius ir NMP tirpiklis. Visos trys medžiagos tirpsta eteryje, tačiau dvi pastarosios tirpsta ir vandenyje, o (3), kaip laisvoji bazė, netirpsta. Pasinaudosime šiais tirpumo skirtumais, kad išskirtume gryną produktą. Perkelkite kolbos turinį į atskiriamąjį piltuvėlį, įpilkite 25 ml distiliuoto vandens ir ekstrahuokite mišinį 3 kartus 25 ml eterio (arba petroleterio) porcijomis, surinkdami ir sujungdami eterio ekstraktus stiklinėje. Nepamirškite kiekvieno ekstrahavimo metu gerai pakratyti skiriamąjį piltuvą ir palaukti, kol sluoksniai visiškai atsiskirs. [Atsargiai! Eteris yra labai lakus, todėl susidarys slėgis!] Eterio sluoksnis (-iai) bus viršuje ir jame (juose) bus jūsų produktas (3), o vandeninis sluoksnis bus apačioje. Vandens sluoksnyje yra NMP tirpiklis ir t-butilamino perteklius; šį sluoksnį išmeskite, išplaukite piltuvėlį distiliuotu vandeniu ir grąžinkite sujungtus eterinius ekstraktus į skiriamąjį piltuvėlį. Eterio tirpalą penkis kartus suplakite su 25 ml vandens porcijomis, kiekvieną kartą leisdami sluoksniams atsiskirti ir išmesdami vandens sluoksnį. Perpilkite eterio tirpalą į švarią, sausą Erlenmejerio kolbą ir pašalinkite visą likusį vandenį, maišydami jį stiklinėje su bevandeniu K2CO3 (arba MgSO4, Na2SO4). K2CO3 reikia pilti tol, kol nauja medžiaga laisvai sūkuriuos tirpiklyje, nesulipdama. Vidutinė išeiga 75-85 %.
Bupropiono laisvoji bazė (3) į bupropiono hidrochloridą (4)
Šiuo metu jūsų stiklinėje yra bupropiono laisvosios bazės (3) tirpalas eteryje. Kaip ir dauguma aminų, šio junginio laisvoji bazė tirpsta eteryje ir netirpsta vandenyje. Tačiau (3) reaguojant su rūgštimi, susidarys druska, kuri pasižymės priešingomis tirpumo savybėmis: ji netirpsta eteryje, bet tirpsta vandenyje. Dauguma vaistų yra aminai, pavyzdžiui, bupropionas, ir jie beveik visada parduodami ir vartojami druskos pavidalu, paprastai chlorido pavidalu. Pagal senovinį susitarimą aminų chloridai farmacijoje ir medicinoje vadinami "hidrochloridu": pvz., morfino hidrochloridas, fluoksetino (Prozac) hidrochloridas. Hidrochlorido druską suformuosime tirpiklio mišinyje, kurio didžiąją dalį sudaro eteris, kad ji nusėstų kristaline forma. Eterio tirpalą dekantuojame per piltuvėlį, laisvai užkimštą medvilniniu kamščiu, į sausą stiklinę, atšaldytą ledo vonelėje. Likę balti milteliai yra džioviklis K2CO3. Šiuos miltelius sumaišykite su tiek šviežio eterio, kad jie apsemtų eterį, leiskite jam nusėsti ir dekantuokite eterį per tą patį medvilninį piltuvėlį (arba naudokite paprastą filtravimo popierių) į ledo vonelėje esančią stiklinę. Tada medvilninį kamštį ir K2CO3 sausiklį galite išmesti. Naudodami Pastero pipetę į atšaldytą eterio tirpalą, maišydami rankomis, lašais pilkite koncentruoto HCl ir izopropilo alkoholio 20:100 v:v tirpalą, kol stiklinės turinys taps rūgštus iki pH popieriaus. Prireiks kelių pilnų pipetų; pH patikrinkite paliesdami tirpalu sudrėkintą maišymo lazdelę prie nedidelio vandeniu sudrėkinto pH popieriaus lapelio. Maždaug pusiaukelėje iki ekvivalentiškumo taško stiklinėje pradės formuotis putojantys balti bupropiono hidrochlorido kristalai (4). Kai ąsočio pH yra < 3, rūgšties įpilta pakankamai. Ėduonėlę laisvai uždenkite laikrodiniu stiklu ir leiskite jai 5-10 minučių gerai atšalti ledo vonelėje. Surinkite kristalus švelniai vakuuminiu filtru, du kartus nuplaukite juos nedidelėmis eterio porcijomis ir leiskite išdžiūti ore. [Vakuuminio filtravimo metu per kristalus neleiskite greito oro srauto; jei tai padarysite, kristalai gali įgyti statinį elektros krūvį ir, priartėję prie jų mentele, pradės šokinėti po stalą kaip meksikietiškos pupelės.
Sintezės vaizdo pamoka
Last edited by a moderator: