Anksčiau mokslininkai abejojo dirbtinio intelekto įrankio "AlphaFold" naudingumu analizuojant baltymų struktūrą vaistų kūrimo procese. Tačiau dabar jie mokosi, kaip efektyviai išnaudoti jo privalumus.
Naudodamiesi "AlphaFold" mokslininkai sugebėjo nuspėti baltymų struktūrą ir nustatyti šimtus tūkstančių potencialių naujų psichodelinių molekulių, kurios galėtų padėti sukurti naujų rūšių antidepresantus. Šis tyrimas buvo pirmasis pavyzdys, kad "AlphaFold" paspaudimu pasiekiamos prognozės gali būti tokios pat naudingos vaistų atradimui, kaip ir eksperimentinių tyrimų struktūriniai duomenys, kuriems gauti gali prireikti mėnesių ar net metų.
Šie pasiekimai pabrėžia "AlphaFold", sukurto Londone, kompanijoje " DeepMind", kuris sukėlė revoliuciją biologijos srityje, svarbą. Atviroje "AlphaFold" duomenų bazėje pateikiamos beveik visų žinomų baltymų struktūrinės prognozės. Su ligomis susijusių baltymų struktūros yra farmacijos pramonės pagrindas ieškant ir tobulinant perspektyvius vaistus. Tačiau kai kurie mokslininkai ėmė abejoti, ar "AlphaFold" prognozės gali pakeisti tradicinius eksperimentinius metodus ieškant naujų vaistų.
Naudodamiesi "AlphaFold" mokslininkai sugebėjo nuspėti baltymų struktūrą ir nustatyti šimtus tūkstančių potencialių naujų psichodelinių molekulių, kurios galėtų padėti sukurti naujų rūšių antidepresantus. Šis tyrimas buvo pirmasis pavyzdys, kad "AlphaFold" paspaudimu pasiekiamos prognozės gali būti tokios pat naudingos vaistų atradimui, kaip ir eksperimentinių tyrimų struktūriniai duomenys, kuriems gauti gali prireikti mėnesių ar net metų.
Šie pasiekimai pabrėžia "AlphaFold", sukurto Londone, kompanijoje " DeepMind", kuris sukėlė revoliuciją biologijos srityje, svarbą. Atviroje "AlphaFold" duomenų bazėje pateikiamos beveik visų žinomų baltymų struktūrinės prognozės. Su ligomis susijusių baltymų struktūros yra farmacijos pramonės pagrindas ieškant ir tobulinant perspektyvius vaistus. Tačiau kai kurie mokslininkai ėmė abejoti, ar "AlphaFold" prognozės gali pakeisti tradicinius eksperimentinius metodus ieškant naujų vaistų.
AlphaFold skepticizmas
"AlphaFold" yra tikra revoliucija.Kai turime gerą struktūrą, galime ją naudoti vaistams kurti ", - teigia Švedijos Upsalos universiteto (Upsala University) chemikas skaičiavimo specialistas Jensas Karlssonas (Jens Karlsson).
Kalifornijos universiteto (San Franciskas) farmacijos chemikas Brianas Scheuchetas (Brian Scheuchet) pažymėjo, kad bandymai naudoti AlphaFold naujiems vaistams ieškoti dažnai sulaukia didelio skepticizmo. "Yra daug triukšmo. Kiekvieną kartą, kai kas nors tvirtina, kad ši ar kita priemonė gali pakeisti vaistų atradimo procesą, kyla pagrįstas skepticizmas ", - priduria jis.
Shoichetas rado daugiau nei tuziną tyrimų, kurie parodė, kad "AlphaFold" prognozės buvo mažiau naudingos nei eksperimentiškai gautos baltymų struktūros, pavyzdžiui, rentgeno spindulių kristalografija, nustatant potencialius vaistus, naudojant baltymų ir ligandų derinimo metodą.
"AlphaFold" yra tikra revoliucija.Kai turime gerą struktūrą, galime ją naudoti vaistams kurti ", - teigia Švedijos Upsalos universiteto (Upsala University) chemikas skaičiavimo specialistas Jensas Karlssonas (Jens Karlsson).
Kalifornijos universiteto (San Franciskas) farmacijos chemikas Brianas Scheuchetas (Brian Scheuchet) pažymėjo, kad bandymai naudoti AlphaFold naujiems vaistams ieškoti dažnai sulaukia didelio skepticizmo. "Yra daug triukšmo. Kiekvieną kartą, kai kas nors tvirtina, kad ši ar kita priemonė gali pakeisti vaistų atradimo procesą, kyla pagrįstas skepticizmas ", - priduria jis.
Shoichetas rado daugiau nei tuziną tyrimų, kurie parodė, kad "AlphaFold" prognozės buvo mažiau naudingos nei eksperimentiškai gautos baltymų struktūros, pavyzdžiui, rentgeno spindulių kristalografija, nustatant potencialius vaistus, naudojant baltymų ir ligandų derinimo metodą.
Šis metodas, paplitęs ankstyvuosiuose vaistų kūrimo etapuose, apima milijardų cheminių medžiagų galimos sąveikos su pagrindinėmis tikslinio baltymo sritimis modeliavimą, siekiant nustatyti junginius, padedančius pakeisti baltymo aktyvumą. Ankstesni tyrimai apskritai parodė, kad naudojant prognozuojamas AlphaFold struktūras modeliai silpnai atpažįsta žinomus vaistus, kurie jungiasi su konkrečiu baltymu.
Šiaurės Karolinos universiteto Čapel Hilyje struktūrinės biologijos specialisto Brajano Rotho (Brian Roth) vadovaujama mokslininkų grupė, išanalizavusi dviejų baltymų, susijusių su neuropsichiatriniais sutrikimais, struktūras ir palyginusi jas su žinomais vaistais, padarė panašias išvadas. Mokslininkai svarstė, ar nedideli eksperimentiniu būdu gautų struktūrų skirtumai gali būti priežastis, dėl kurios prognozuojamos struktūros nepastebėjo tam tikrų junginių, kurie jungiasi su baltymais, bet nustatė kitus, ne mažiau perspektyvius junginius.
Šiuo tikslu komanda panaudojo dviejų baltymų eksperimentines struktūras, kad virtualiai patikrintų šimtus milijonų potencialių vaistų. Vienas iš tirtų baltymų - neurotransmiteriui serotoninui jautrus receptorius - anksčiau buvo identifikuotas naudojant krioelektroninę mikroskopiją. Antrojo baltymo, vadinamo σ-2 receptoriumi, struktūra buvo kartografuota naudojant rentgeno spindulių kristalografiją.
Medžiagų skirtumai
Mokslininkai atliko panašią atranką, remdamiesi baltymų modeliais, gautais iš AlphaFold duomenų bazės. Dėl to jie susintetino šimtus perspektyviausių junginių, nustatytų pagal prognozuojamas ir eksperimentines struktūras, ir ištyrė jų aktyvumą in vitro.
Atranka pagal prognozes ir eksperimentinius duomenis atskleidė daugybę naujų kandidatų į vaistus. "Panašiomis savybėmis pasižyminčių molekulių nerasta. Jos buvo visiškai skirtingos ", - pažymi Shoichet.
Medžiagų skirtumai
Mokslininkai atliko panašią atranką, remdamiesi baltymų modeliais, gautais iš AlphaFold duomenų bazės. Dėl to jie susintetino šimtus perspektyviausių junginių, nustatytų pagal prognozuojamas ir eksperimentines struktūras, ir ištyrė jų aktyvumą in vitro.
Atranka pagal prognozes ir eksperimentinius duomenis atskleidė daugybę naujų kandidatų į vaistus. "Panašiomis savybėmis pasižyminčių molekulių nerasta. Jos buvo visiškai skirtingos ", - pažymi Shoichet.
Komanda sužinojo, kad "pataikymo rodikliai", t. y. junginių, reikšmingai keičiančių baltymo aktyvumą, dalis, abiejose grupėse buvo beveik vienodi. Tačiau pagal AlphaFold struktūras buvo nustatyti vaistai, galintys efektyviausiai aktyvuoti serotonino receptorius.
Psichodelinis vaistas LSD iš dalies veikia šiuo keliu, todėl daugelis mokslininkų ieško nehalucinogeninių junginių, pasižyminčių panašiomis savybėmis, kaip potencialių antidepresantų. "Šis rezultatas yra išties novatoriškas ", - komentuoja Shoichet.
Pasak tyrėjų, dar nepaskelbtame Karlsono grupės straipsnyje patvirtinta, kad AlphaFold struktūros puikiai tinka vaistų paieškai populiariai taikinių klasei - su G baltymu susietiems receptoriams, kur jų pataikymo procentas siekia apie 60 %.
Psichodelinis vaistas LSD iš dalies veikia šiuo keliu, todėl daugelis mokslininkų ieško nehalucinogeninių junginių, pasižyminčių panašiomis savybėmis, kaip potencialių antidepresantų. "Šis rezultatas yra išties novatoriškas ", - komentuoja Shoichet.
Pasak tyrėjų, dar nepaskelbtame Karlsono grupės straipsnyje patvirtinta, kad AlphaFold struktūros puikiai tinka vaistų paieškai populiariai taikinių klasei - su G baltymu susietiems receptoriams, kur jų pataikymo procentas siekia apie 60 %.
Prognozavimas
Karlssonas pabrėžia, kad pasitikėjimas prognozuojamomis baltymų struktūromis gali iš esmės pakeisti vaistų atradimo procesą. Nustatyti struktūras eksperimentinėmis sąlygomis yra sudėtinga, o daugelis potencialių taikinių gali būti nepasiekiami esamais metodais. "Būtų puiku, jei galėtume tiesiog paspausti mygtuką ir gauti struktūrą, kuri būtų patogi ligandų paieškai ", - sako jis.
Britų Kolumbijos universiteto struktūrinės biologijos specialistas Sriramas Subramaniamas (Sriram Subramaniam) mano, kad du Scheuchet ir Roth komandos pasirinkti baltymai yra puikūs kandidatai AlphaFold taikymui. Jau yra sukurti eksperimentiniai giminingų baltymų modeliai ir išsamūs jų sąveikos su vaistų junginiais žemėlapiai. "AlphaFold" keičia žaidimo taisykles. Ji keičia požiūrį į tai, kaip mes atliekame tyrimus ", - priduria jis.
Tačiau Karen Akinsanya, "Schrödinger" tyrimų ir plėtros prezidentė, pabrėžia, kad "AlphaFold" nėra universalus sprendimas. Prognozuojamos struktūros gali būti naudingos tam tikriems tikslams, bet ne visiems, ir toli gražu neaišku, kurios iš jų taikytinos. Tyrime teigiama, kad maždaug 10 % atvejų AlphaFold prognozės, kurios laikomos labai tiksliomis, labai skiriasi nuo eksperimentinių struktūrų.
Karlssonas pabrėžia, kad pasitikėjimas prognozuojamomis baltymų struktūromis gali iš esmės pakeisti vaistų atradimo procesą. Nustatyti struktūras eksperimentinėmis sąlygomis yra sudėtinga, o daugelis potencialių taikinių gali būti nepasiekiami esamais metodais. "Būtų puiku, jei galėtume tiesiog paspausti mygtuką ir gauti struktūrą, kuri būtų patogi ligandų paieškai ", - sako jis.
Britų Kolumbijos universiteto struktūrinės biologijos specialistas Sriramas Subramaniamas (Sriram Subramaniam) mano, kad du Scheuchet ir Roth komandos pasirinkti baltymai yra puikūs kandidatai AlphaFold taikymui. Jau yra sukurti eksperimentiniai giminingų baltymų modeliai ir išsamūs jų sąveikos su vaistų junginiais žemėlapiai. "AlphaFold" keičia žaidimo taisykles. Ji keičia požiūrį į tai, kaip mes atliekame tyrimus ", - priduria jis.
Tačiau Karen Akinsanya, "Schrödinger" tyrimų ir plėtros prezidentė, pabrėžia, kad "AlphaFold" nėra universalus sprendimas. Prognozuojamos struktūros gali būti naudingos tam tikriems tikslams, bet ne visiems, ir toli gražu neaišku, kurios iš jų taikytinos. Tyrime teigiama, kad maždaug 10 % atvejų AlphaFold prognozės, kurios laikomos labai tiksliomis, labai skiriasi nuo eksperimentinių struktūrų.
Akinsanya taip pat pažymi, kad nors nuspėjamos struktūros gali būti naudingos nustatant potencialius junginius, dažnai reikia išsamesnės eksperimentinės informacijos, kad būtų galima optimizuoti konkrečių kandidatų savybes.
Išvada
Shoichet sutinka, kad AlphaFold rezultatai ne visada yra teigiami. "Yra nemažai modelių, kurių net nesivarginome tirti dėl prastos kokybės ", - teigia jis. Kartu jis pažymi, kad maždaug trečdaliu atvejų AlphaFold prognozės gali gerokai pagreitinti projektą. "Tai leidžia sutaupyti kelerius metus, o tai yra didelis privalumas ", - priduria jis.
Vienas iš "Isomorphic Labs", "DeepMind" vaistų kūrimo padalinio, tikslų - naudoti "AlphaFold" naujų vaistų paieškai. Sausio 7 d. bendrovė paskelbė apie mažiausiai 82,5 mln. dolerių vertės sandorius dėl vaistų paieškos farmacijos bendrovėms "Novartis" ir "Eli Lilly" naudojant mašininio mokymosi technologijas, tokias kaip " AlphaFold".
Išvada
Shoichet sutinka, kad AlphaFold rezultatai ne visada yra teigiami. "Yra nemažai modelių, kurių net nesivarginome tirti dėl prastos kokybės ", - teigia jis. Kartu jis pažymi, kad maždaug trečdaliu atvejų AlphaFold prognozės gali gerokai pagreitinti projektą. "Tai leidžia sutaupyti kelerius metus, o tai yra didelis privalumas ", - priduria jis.
Vienas iš "Isomorphic Labs", "DeepMind" vaistų kūrimo padalinio, tikslų - naudoti "AlphaFold" naujų vaistų paieškai. Sausio 7 d. bendrovė paskelbė apie mažiausiai 82,5 mln. dolerių vertės sandorius dėl vaistų paieškos farmacijos bendrovėms "Novartis" ir "Eli Lilly" naudojant mašininio mokymosi technologijas, tokias kaip " AlphaFold".
Bendrovė teigia, kad naudos atnaujintą "AlphaFold" versiją, kuri galės prognozuoti baltymų struktūras kartu su vaistais ir kitomis sąveikaujančiomis molekulėmis.
Tačiau "DeepMind" dar nepasakė, kada šis atnaujinimas bus prieinamas mokslininkams, kaip buvo su ankstesnėmis "AlphaFold" versijomis. Kūrėjai planuoja netrukus pristatyti konkuruojantį įrankį " RoseTTAFold All-Atom ". Tyrėjai pažymi, kad tokios priemonės negali visiškai pakeisti eksperimentinių metodų, tačiau į jų potencialą ieškant naujų vaistų junginių reikėtų žiūrėti rimtai.
"Daugelis žmonių tikisi, kad "AlphaFold" gali viską padaryti pats, o daugelis struktūrinių biologų bando rasti priežasčių, kodėl jų rezultatai vis dar reikalingi. Sunku rasti tinkamą pusiausvyrą ", - daro išvadą Karlssonas.
Tačiau "DeepMind" dar nepasakė, kada šis atnaujinimas bus prieinamas mokslininkams, kaip buvo su ankstesnėmis "AlphaFold" versijomis. Kūrėjai planuoja netrukus pristatyti konkuruojantį įrankį " RoseTTAFold All-Atom ". Tyrėjai pažymi, kad tokios priemonės negali visiškai pakeisti eksperimentinių metodų, tačiau į jų potencialą ieškant naujų vaistų junginių reikėtų žiūrėti rimtai.
"Daugelis žmonių tikisi, kad "AlphaFold" gali viską padaryti pats, o daugelis struktūrinių biologų bando rasti priežasčių, kodėl jų rezultatai vis dar reikalingi. Sunku rasti tinkamą pusiausvyrą ", - daro išvadą Karlssonas.