Disclaimer su questo post: queste sintesi sono tratte dal brevetto "US2997470A", pubblicato a metà degli anni Cinquanta.
Si può quindi ipotizzare che i rendimenti forniti nelle sintesi elencate di seguito possano essere migliorati utilizzando nuovi metodi di accoppiamento
per esempio il PyBOP o il CDI (carbonildiimidazolo) - sono entrambi agenti di accoppiamento più recenti che sono stati utilizzati negli ultimi anni.
che sono stati utilizzati nel passato più recente e potrebbero dare risultati più elevati rispetto all'agente di accoppiamento utilizzato nelle procedure del brevetto, che sono elencate di seguito.
brevetto, che sono elencati di seguito. (TFAA- acido trifluoroacetico attraverso l'anidride mista dell'acido lisergico)
- ho intenzione di aggiornare questo post man mano che svolgo altre ricerche, qualsiasi contributo o domanda sarà apprezzato
Preparazione del TFAA anidride dell'acido D-lisergico:
Una soluzione contenente 0,01 mol dell'anidride mista degli acidi d-lisergico e trifiuoroacetico in ml. di acetonitrile viene preparata come segue: 0,01 mol di acido d-lisergico viene sciolta in 100 ml. di acetonitrile e vi viene aggiunta una soluzione di 0,021 mol di anidride dell'acido trifiuoroacetico in 60 ml. di acetonitrile. La temperatura viene mantenuta tra circa 20 C. e l8 C. per circa un'ora e mezza mentre la reazione procede fino al completamento.
Esempio 1 - Sintesi di LSB:
Si segue la procedura di preparazione dell'anidride dell'acido lisergico TFAA (sopra), con l'eccezione che 0,001 mol dell'anidride mista di acido lisergico e acido trifluoroacetico sono trattate con 0,006 mol di ammina sec-butilica al posto di. Dopo l'evaporazione dell'estratto di cloroformio fino a secchezza, si ottiene un residuo comprendente l'ammide N-secbutilica dell'acido d-lisergico e l'ammide N-sec-butilica dell'acido d-isolisergico. Il sale maleato dell'acido d-lisergico N-secbutil amide viene preparato sciogliendo il residuo in metanolo, aggiungendo acido maleico e quindi etere. Precipitano immediatamente aghi fini di maleato cristallino di acido d-lisergico N-sec-butil amido. Si ottengono circa 30 mg. di maleato cristallino di acido N-sec-butil amidico con un punto di decomposizione di circa 216 C.
Analisi: C H N O C, 65,43; H, 6,65; N, 9,56. Trovato: C, 65,29; H, 6,71; N, 9,53.
Le acque madri ottenute dall'isolamento dell'acido d-lisergico N-sec-butil amido maleato vengono evaporate a secco e l'acido d-isolisergico N-sec-butil amido maleato in esse contenuto viene convertito nella corrispondente base libera con il metodo illustrato nell'Esempio 1. La base libera viene cromatografata con il metodo della cromatografia. La base libera viene cromato su allumina basica utilizzando una miscela benzene-cloroformio 4:1 per l'eluizione. L'acido d-isolisergico N-sec-butil ammide viene eluito e il residuo che rimane dopo l'evaporazione del solvente dall'eluato, viene cristallizzato dal benzene ottenendo l'acido d-isolisergico N-sec-butil ammide, che fonde con decomposizione a circa -191 C.
Esempio 2 - Sintesi di LSM:
Una soluzione contenente 0,02 mol di anidride mista di acido d-lisergico e acido trifluoroacetico viene preparata come segue: Una sospensione di 0,02 mol di acido d-lisergico in 225 ml. di acetonitrile precedentemente raffreddato a -20 C. viene miscelata con una soluzione di 0,042 mol di anidride dell'acido trifluoroacetico in 100 ml. di acetonitrile anch'esso precedentemente raffreddato a 20 C. e vengono aggiunte 0,2 mol di ossido di magnesio finemente suddiviso. La miscela di reazione viene mantenuta a 20 C. per circa un'ora e mezza, dopodiché l'acido lisergico in sospensione si scioglie e si forma l'anidride mista di acido lisergico e acido trifluoroacetico.
La soluzione di anidride mista viene quindi aggiunta a 0,104 mol di morfolina sciolta in 150 ml di acetonitrile mantenuto a temperatura ambiente. La miscela di reazione viene lasciata riposare per un'ora e un quarto al buio. I solventi vengono quindi evaporati in vuoto e il residuo risultante, comprendente morfolide dell'acido lisergico, viene sciolto in 400 ml di cloroformio. La soluzione di cloroformio viene lavata dodici volte con porzioni di 50 ml di acqua, essiccata su solfato di sodio anidro e il cloroformio viene evaporato in vacuo. Il residuo marrone scuro così ottenuto viene sciolto in 20 ml. di metanolo anidro e vi si aggiunge una soluzione contenente 1,2 g. di acido maleico in 5 ml. di metanolo; si forma così il sale maleato della morfolide dell'acido d-lisergico. Vengono quindi aggiunti 25 ml di etere etilico anidro Analisi: calcolo per C H N O C, 63,56; H, 6,00; N, 9,27. Trovato: C, 63,22; H, 5,75; N, 9,04.
Il sale maleato viene sciolto in un volume minimo di acqua e neutralizzato con carbonato di sodio. La miscela risultante viene estratta con porzioni di tre ml. di cloroformio, gli estratti cloroformi combinati vengono essiccati con solfato di sodio, filtrati ed evaporati a secco in vacuo. Il residuo viene raccolto in un piccolo volume di benzene e raffreddato, dove si formano cristalli di morfolide dell'acido d-lisergico.
Il filtrato e i lavaggi combinati per l'isolamento del maleato acido di d-lisergico vengono evaporati a secco. Il sale maleato acido di morfolide dell'acido d-isolisergico contenuto nel residuo viene sciolto in acqua, viene convertito nella corrispondente base libera mediante trattamento con carbonato di sodio e viene estratto con cloroformio come indicato in precedenza. La soluzione di cloroformio contenente la base libera viene evaporata a piccolo volume, viene posta su una colonna di 50 g. di allumina basica e viene cromatografata utilizzando una miscela benzene-cloroformio 1:1 come eluente. Le frazioni dell'eluato che danno un test di Van Urk positivo vengono combinate ed evaporate a secco. La cristallizzazione del residuo risultante dall'acetone produce circa 550 mg di morfolide dell'acido d-isolisergico che fonde a circa 199-200 C. con decomposizione.
Esempio 3 - Sintesi di MiPLA:
Una soluzione di 0,02 mol dell'anidride mista di acido d-lisergico e acido trifluoroacetico in 225 ml. di acetonitrile viene preparata secondo la procedura di "Preparazione dell'anidride dell'acido d-lisergico TFAA" all'inizio del post. Questa soluzione viene aggiunta a 0,104 mol di metil-isopropil-ammina sciolta in 200 ml di acetonitrile; la miscela viene lasciata riposare al buio per circa un'ora e poi viene evaporata a secco. Il residuo viene raccolto in circa 400 ml. di cloroformio e la soluzione viene lavata con dieci porzioni successive da 50 ml. di acqua. La soluzione di cloroformio lavata viene essiccata con solfato di magnesio anidro ed evaporata a secco. Il residuo comprende una miscela di ammidi N-metiliche dell'acido N-isopropilico, sia normali che iso-d-lisergiche. Una soluzione di 3,5 g della miscela di ammidi in circa 100 ml di una miscela di solventi cloroformio-benzene 1:9 viene posta su una colonna di adsorbimento cromatografico contenente circa 110 g di allumina basica. Il primo litro di eluato, utilizzando la stessa miscela di solventi, dopo l'evaporazione del solvente di eluizione e la ricristallizzazione del residuo risultante dall'acetato di etile, produce circa 340 mg di acido d-lisergico N-metil-N-isopropil ammide, che fonde a circa 196-197 C. con decomposizione. Il cromatogramma viene ulteriormente sviluppato con un'altra porzione da un litro dello stesso eluente seguita da 100 ml. di cloroformio puro; questi eluati comprendono miscele di ammidi normali e isoammidi. Un'ulteriore eluizione con 200 ml di cloroformio puro produce un eluato che, dopo l'evaporazione del solvente di eluizione, dà un residuo solido di acido d-isolisergico N-metil N-isopropil ammide. La ricristallizzazione di questo residuo da acetato di etile produce circa 860 mg di acido d-isolisergico N-metil N-isopropil ammide che fonde a circa 194-195 C. con decomposizione.
Analisi.Calcolato per C H N O: C, 74,25; H, 7,79; N, 12,99. Trovato: C, 73.85; H, 7.86; N, 12.78.
L'ammide N-metilica dell'acido d-lisergico viene preparata come indicato sopra, utilizzando la metil n-propil ammina al posto della metil isopropil ammina. Viene purificata sotto forma di sale acido tartrato come indicato nell'Esempio 9. L'acido d-lisergico N-metil N-n-propil amido tartrato acido fonde a circa 160 C. con decomposizione.
Anche l'acido d-isolisergico N-metil N-n-propil ammide viene purificato per cromatografia. Fonde a circa 180- 181 C. con decomposizione.
Analisi=-Calcolo per C I-I N O: C, 74,25; H, 7,79; N, 12,99. Trovato: C, 74.24; H, 8.00; N, 12.76.
Si può quindi ipotizzare che i rendimenti forniti nelle sintesi elencate di seguito possano essere migliorati utilizzando nuovi metodi di accoppiamento
per esempio il PyBOP o il CDI (carbonildiimidazolo) - sono entrambi agenti di accoppiamento più recenti che sono stati utilizzati negli ultimi anni.
che sono stati utilizzati nel passato più recente e potrebbero dare risultati più elevati rispetto all'agente di accoppiamento utilizzato nelle procedure del brevetto, che sono elencate di seguito.
brevetto, che sono elencati di seguito. (TFAA- acido trifluoroacetico attraverso l'anidride mista dell'acido lisergico)
- ho intenzione di aggiornare questo post man mano che svolgo altre ricerche, qualsiasi contributo o domanda sarà apprezzato
Preparazione del TFAA anidride dell'acido D-lisergico:
Una soluzione contenente 0,01 mol dell'anidride mista degli acidi d-lisergico e trifiuoroacetico in ml. di acetonitrile viene preparata come segue: 0,01 mol di acido d-lisergico viene sciolta in 100 ml. di acetonitrile e vi viene aggiunta una soluzione di 0,021 mol di anidride dell'acido trifiuoroacetico in 60 ml. di acetonitrile. La temperatura viene mantenuta tra circa 20 C. e l8 C. per circa un'ora e mezza mentre la reazione procede fino al completamento.
Esempio 1 - Sintesi di LSB:
Si segue la procedura di preparazione dell'anidride dell'acido lisergico TFAA (sopra), con l'eccezione che 0,001 mol dell'anidride mista di acido lisergico e acido trifluoroacetico sono trattate con 0,006 mol di ammina sec-butilica al posto di. Dopo l'evaporazione dell'estratto di cloroformio fino a secchezza, si ottiene un residuo comprendente l'ammide N-secbutilica dell'acido d-lisergico e l'ammide N-sec-butilica dell'acido d-isolisergico. Il sale maleato dell'acido d-lisergico N-secbutil amide viene preparato sciogliendo il residuo in metanolo, aggiungendo acido maleico e quindi etere. Precipitano immediatamente aghi fini di maleato cristallino di acido d-lisergico N-sec-butil amido. Si ottengono circa 30 mg. di maleato cristallino di acido N-sec-butil amidico con un punto di decomposizione di circa 216 C.
Analisi: C H N O C, 65,43; H, 6,65; N, 9,56. Trovato: C, 65,29; H, 6,71; N, 9,53.
Le acque madri ottenute dall'isolamento dell'acido d-lisergico N-sec-butil amido maleato vengono evaporate a secco e l'acido d-isolisergico N-sec-butil amido maleato in esse contenuto viene convertito nella corrispondente base libera con il metodo illustrato nell'Esempio 1. La base libera viene cromatografata con il metodo della cromatografia. La base libera viene cromato su allumina basica utilizzando una miscela benzene-cloroformio 4:1 per l'eluizione. L'acido d-isolisergico N-sec-butil ammide viene eluito e il residuo che rimane dopo l'evaporazione del solvente dall'eluato, viene cristallizzato dal benzene ottenendo l'acido d-isolisergico N-sec-butil ammide, che fonde con decomposizione a circa -191 C.
Esempio 2 - Sintesi di LSM:
Una soluzione contenente 0,02 mol di anidride mista di acido d-lisergico e acido trifluoroacetico viene preparata come segue: Una sospensione di 0,02 mol di acido d-lisergico in 225 ml. di acetonitrile precedentemente raffreddato a -20 C. viene miscelata con una soluzione di 0,042 mol di anidride dell'acido trifluoroacetico in 100 ml. di acetonitrile anch'esso precedentemente raffreddato a 20 C. e vengono aggiunte 0,2 mol di ossido di magnesio finemente suddiviso. La miscela di reazione viene mantenuta a 20 C. per circa un'ora e mezza, dopodiché l'acido lisergico in sospensione si scioglie e si forma l'anidride mista di acido lisergico e acido trifluoroacetico.
La soluzione di anidride mista viene quindi aggiunta a 0,104 mol di morfolina sciolta in 150 ml di acetonitrile mantenuto a temperatura ambiente. La miscela di reazione viene lasciata riposare per un'ora e un quarto al buio. I solventi vengono quindi evaporati in vuoto e il residuo risultante, comprendente morfolide dell'acido lisergico, viene sciolto in 400 ml di cloroformio. La soluzione di cloroformio viene lavata dodici volte con porzioni di 50 ml di acqua, essiccata su solfato di sodio anidro e il cloroformio viene evaporato in vacuo. Il residuo marrone scuro così ottenuto viene sciolto in 20 ml. di metanolo anidro e vi si aggiunge una soluzione contenente 1,2 g. di acido maleico in 5 ml. di metanolo; si forma così il sale maleato della morfolide dell'acido d-lisergico. Vengono quindi aggiunti 25 ml di etere etilico anidro Analisi: calcolo per C H N O C, 63,56; H, 6,00; N, 9,27. Trovato: C, 63,22; H, 5,75; N, 9,04.
Il sale maleato viene sciolto in un volume minimo di acqua e neutralizzato con carbonato di sodio. La miscela risultante viene estratta con porzioni di tre ml. di cloroformio, gli estratti cloroformi combinati vengono essiccati con solfato di sodio, filtrati ed evaporati a secco in vacuo. Il residuo viene raccolto in un piccolo volume di benzene e raffreddato, dove si formano cristalli di morfolide dell'acido d-lisergico.
Il filtrato e i lavaggi combinati per l'isolamento del maleato acido di d-lisergico vengono evaporati a secco. Il sale maleato acido di morfolide dell'acido d-isolisergico contenuto nel residuo viene sciolto in acqua, viene convertito nella corrispondente base libera mediante trattamento con carbonato di sodio e viene estratto con cloroformio come indicato in precedenza. La soluzione di cloroformio contenente la base libera viene evaporata a piccolo volume, viene posta su una colonna di 50 g. di allumina basica e viene cromatografata utilizzando una miscela benzene-cloroformio 1:1 come eluente. Le frazioni dell'eluato che danno un test di Van Urk positivo vengono combinate ed evaporate a secco. La cristallizzazione del residuo risultante dall'acetone produce circa 550 mg di morfolide dell'acido d-isolisergico che fonde a circa 199-200 C. con decomposizione.
Esempio 3 - Sintesi di MiPLA:
Una soluzione di 0,02 mol dell'anidride mista di acido d-lisergico e acido trifluoroacetico in 225 ml. di acetonitrile viene preparata secondo la procedura di "Preparazione dell'anidride dell'acido d-lisergico TFAA" all'inizio del post. Questa soluzione viene aggiunta a 0,104 mol di metil-isopropil-ammina sciolta in 200 ml di acetonitrile; la miscela viene lasciata riposare al buio per circa un'ora e poi viene evaporata a secco. Il residuo viene raccolto in circa 400 ml. di cloroformio e la soluzione viene lavata con dieci porzioni successive da 50 ml. di acqua. La soluzione di cloroformio lavata viene essiccata con solfato di magnesio anidro ed evaporata a secco. Il residuo comprende una miscela di ammidi N-metiliche dell'acido N-isopropilico, sia normali che iso-d-lisergiche. Una soluzione di 3,5 g della miscela di ammidi in circa 100 ml di una miscela di solventi cloroformio-benzene 1:9 viene posta su una colonna di adsorbimento cromatografico contenente circa 110 g di allumina basica. Il primo litro di eluato, utilizzando la stessa miscela di solventi, dopo l'evaporazione del solvente di eluizione e la ricristallizzazione del residuo risultante dall'acetato di etile, produce circa 340 mg di acido d-lisergico N-metil-N-isopropil ammide, che fonde a circa 196-197 C. con decomposizione. Il cromatogramma viene ulteriormente sviluppato con un'altra porzione da un litro dello stesso eluente seguita da 100 ml. di cloroformio puro; questi eluati comprendono miscele di ammidi normali e isoammidi. Un'ulteriore eluizione con 200 ml di cloroformio puro produce un eluato che, dopo l'evaporazione del solvente di eluizione, dà un residuo solido di acido d-isolisergico N-metil N-isopropil ammide. La ricristallizzazione di questo residuo da acetato di etile produce circa 860 mg di acido d-isolisergico N-metil N-isopropil ammide che fonde a circa 194-195 C. con decomposizione.
Analisi.Calcolato per C H N O: C, 74,25; H, 7,79; N, 12,99. Trovato: C, 73.85; H, 7.86; N, 12.78.
L'ammide N-metilica dell'acido d-lisergico viene preparata come indicato sopra, utilizzando la metil n-propil ammina al posto della metil isopropil ammina. Viene purificata sotto forma di sale acido tartrato come indicato nell'Esempio 9. L'acido d-lisergico N-metil N-n-propil amido tartrato acido fonde a circa 160 C. con decomposizione.
Anche l'acido d-isolisergico N-metil N-n-propil ammide viene purificato per cromatografia. Fonde a circa 180- 181 C. con decomposizione.
Analisi=-Calcolo per C I-I N O: C, 74,25; H, 7,79; N, 12,99. Trovato: C, 74.24; H, 8.00; N, 12.76.
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