Desomorfina(diidrodesossimorfina) è il nome abbreviato di 4,5-epossi-17-metilmorfinan-3-olo. È un analogo semisintetico della morfina e un agonista dei recettori oppioidi, in cui il gruppo 6-idrossile e il legame di carbonio (in 7 e 8) sono ridotti. La desomorfina contiene un ponte etereo tra i due anelli R4 e R5 attraverso un gruppo ossigeno, contiene un gruppo idrossilico legato a R3 e un gruppo metilico sull'atomo di azoto tramite R17. Si differenzia dalla morfina per l'assenza di un gruppo idrossi secondario in R6. Esiste in quattro isoforme: A, B, C e D; le ultime due isoforme sono utilizzate principalmente, la D più spesso. La desomorfina è prodotta per lo più da farmaci da banco o da prescrizione, mescolati con alcol etilico, benzina, fosforo rosso, iodio, acido cloridrico e diluente per vernici. La sostanza è stata descritta per la prima volta da Small nel 1932 e introdotta in Svizzera nel 1940 da Hoffmann - La Roche con il nome commerciale di Permonid. Inizialmente era disponibile come sale idrobromidico, ma il suo uso fu interrotto nel 1952. Gli effetti pericolosi della sostanza sono associati alla sua produzione domestica, al basso grado di purificazione, all'elevata disponibilità e al basso prezzo. È noto che negli Stati Uniti è 5 volte più economica dell'eroina. Questo fatto permette ai consumatori di evitare interazioni con spacciatori e polizia. La desomorfina è una base organica incolore e ben cristallizzata, simile alla morfina e ad altri alcaloidi. Ha una massa molare di 271,35 g/mol, un punto di fusione di 189 gradi Celsius e un valore pKa di 9,69. La desomorfina passa la barriera emato-encefalica, legandosi ai recettori oppioidi in modo simile alla distribuzione farmacocinetica di tutti gli alcaloidi a struttura fenantropica. Inoltre, è scarsamente solubile in acqua a temperatura ambiente sotto forma di base libera (solubilità di circa 1,425 mg/l). Ma nelle forme allotropiche (che sono spesso usate a scopo ricreativo) si risolve meglio in acqua, acetone, acetato di etile e alcol.
Farmacocinetica e farmacodinamica.
La principale via metabolica della prima fase è svolta principalmente dal citocromo p450 CYP3A4, ma sono coinvolte anche altre forme di citocromo: CYP2C18 e CYP2C8, sono parzialmente coinvolti nelle fasi della prima fase. Le principali reazioni metaboliche sono: N-demetilazione, idrossilazione, N-ossidazione. Nella seconda fase, la desomorfina subisce glucuronidazione e solfatazione; gli enzimi coinvolti in questo processo sono i seguenti: UGT1A1, UGT1A8, UGT1A9, UGT1A10, UGT2B4, UGT1A3, UGT2B7, UGT2B15 e UGT2B17, che producono il glucoronide della desomorfina. Sono stati descritti diversi metaboliti della desomorfina: nordesomorfina, desomorfina-N-ossido, noridrossidesomorfina e 5 metaboliti idrossilati, che non hanno alcun significato pratico. Allo stesso tempo, il 3A4 è l'unico responsabile della formazione del levorphanol-N-ossido. La desomorfina è un agonista dei recettori oppioidi μ e δ. Pertanto, provoca una marcata tolleranza, dipendenza e sindrome da astinenza. La noridrossidesomorfina viene identificata esclusivamente durante i primi 20-30 minuti, dopodiché non può essere rilevata dalla spettrometria di massa in vivo. La tolleranza alla desomorfina si sviluppa a causa della rapida internalizzazione stimolata dalla fosforilazione del dominio carbossi-terminale citoplasmatico del recettore. La dipendenza si sviluppa quasi istantaneamente dopo il primo o il secondo utilizzo. Il maggiore potenziale analgesico (rispetto ad altri oppiacei) è associato alla presenza di un gruppo fenolico a livello del C3, in grado di partecipare alla debole interazione del legame idrogeno con il recettore oppioide. Inoltre, la perdita del gruppo C6-OH aumenta l'attività farmacologica grazie all'assenza di un doppio legame tra C7 e C8 (presente nella morfina e nella codeina). Il gruppo fenolico B C3 svolge un ruolo importante nell'attività farmacologica, proprio come il gruppo C6H, che aumenta la lipofilia della desomorfina. Secondo i risultati della ricerca, è emerso che la desomorfina ha effetti 10 volte superiori a quelli della morfina ed è 3-4 volte più tossica. La dose dimezzata di desomorfina nei topi è di 27 mg/kg. L'effetto sedativo è il più dominante tra gli altri effetti della desomorfina. Dopo la somministrazione endovenosa, ha un inizio d'azione rapido (quasi istantaneo). L'effetto analgesico della sostanza è 8-10 volte superiore a quello della morfina, ma comporta un elevato rischio di sviluppo di depressione respiratoria ed è associato a una sindrome da astinenza precoce (come già detto). Gli effetti indesiderati più comuni della desomorfina sono: miosi, iperemia, parestesia, stipsi, ritenzione urinaria, nausea, vomito, spesso provoca reazioni allergiche e convulsioni, depressione respiratoria, che può portare alla morte. L'assenza di un gruppo ossidrile nella sostanza e la sua sostituzione con l'idrogeno, seguita da un aumento della lipofilia, può spiegare la maggiore tossicità di questa sostanza rispetto alla morfina. Si registra anche un'elevata frequenza di convulsioni. Inoltre, la desomorfina è un inibitore della colinesterasi, che provoca convulsioni e altri sintomi neurologici.
Effetti clinici della desomorfina.
Dopo la somministrazione di desomorfina, così come per le altre sostanze psicoattive di questo gruppo, si verifica la riproduzione degli effetti clinici in ordine di velocità di interazione del principio attivo principale con i recettori oppioidi. Pertanto, i primi effetti si manifestano immediatamente dopo la somministrazione per via endovenosa. Inizialmente si manifestano una sedazione e un'euforia pronunciate, che durano da dieci minuti a un paio d'ore con una diminuzione dell'intensità degli effetti. Questi sintomi clinici sono considerati effetti positivi desiderabili. Anche l'euforia cognitiva, la riduzione dell'ansia, l'effetto di potenziamento del sogno, l'allucinazione interna, che di solito sono presenti dopo la somministrazione di una dose elevata nel caso in cui non vi sia tolleranza.
Per quanto riguarda gli effetti indesiderati negativi, dopo l'assunzione di desomorfina si verificano: stitichezza, diminuzione dell'appetito fino alla sua completa assenza, alterazione della messa a fuoco della vista con spasmo dell'accomodazione e comparsa di "visione doppia", nausea e vomito, allucinazioni interne, che di solito si presentano dopo l'assunzione di desomorfina.nausea e vomito, depressione respiratoria - una diminuzione della frequenza dei movimenti respiratori fino al completo arresto respiratorio, chiamato depressione respiratoria indotta da oppioidi, associata a una diminuzione della reattività centrale alla CO2, con conseguente ipoventilazione, aumento della pressione parziale dell'anidride carbonica nel sangue arterioso, che, nei pazienti con coscienza depressa, provoca asfissia, con diminuzione del tono delle vie respiratorie, arrossamento della pelle (e comparsa di altre alterazioni infiammatorie locali o reazioni allergiche), diminuzione della libido, minzione compromessa, diminuzione del riflesso della tosse, sviluppo di dipendenza fisica e mentale, diminuzione della frequenza cardiaca e della pressione sanguigna.
Gli effetti gastrointestinali sono associati all'effetto della desomorfina sui recettori μ e σ. Si verifica una diminuzione della peristalsi gastrointestinale, un peggioramento del reflusso digestivo, una diminuzione della secrezione biliare, pancreatica e intestinale. La congestione gastrica può durare fino a 12 ore. Un aumento del tono dello sfintere di Oddi porta a un aumento della pressione nelle vie biliari, fino a raggiungere il livello di pressione nell'intestino. I sintomi più tipici sono nausea e vomito, che possono portare a complicazioni da aspirazione. Nelle persone che fanno uso cronico di droghe, è descritta una costipazione che talvolta porta all'ostruzione.
Il più delle volte, nell'avvelenamento acuto grave da oppiacei, l'ipossia è di natura complessa, caratterizzata dall'interruzione di quasi tutte le vie di trasporto dell'ossigeno. Pertanto, la manifestazione più frequente e grave dell'avvelenamento acuto da oppiacei è lo sviluppo di un'ipossia mista causata da ipossia ipossica dovuta a disturbi respiratori, ipossia circolatoria come risultato di disturbi della circolazione sanguigna generale e regionale e della microcircolazione, ipossia ematica e secondaria dei tessuti. In definitiva, l'ipossia è il fattore principale di vari disturbi metabolici che si manifestano a livello cellulare, subcellulare e molecolare.
Qualsiasi metodo di somministrazione enterale della desomorfina non viene utilizzato a causa dell'inefficacia e dell'impossibilità di ottenere gli effetti necessari, della biodisponibilità minima e dei pronunciati effetti collaterali immediati che si "sovrappongono" per gravità agli effetti positivi desiderati (di norma, gli effetti collaterali si sviluppano immediatamente dopo l'uso orale o intrarettale e si manifestano principalmente sotto forma di focolai locali di infiammazione reattiva della mucosa, la comparsa di sintomi gastrointestinali). Il metodo di somministrazione più comune è quello endovenoso. La dose dipende dalla saturazione della soluzione preparata, dalla composizione quantitativa e qualitativa dei componenti inclusi e varia da 0,03 a 0,08 mg / kg, mentre 0,08 mg / kg è un limite di dose elevato e implica un alto rischio di effetti collaterali gravi.
Istruzioni speciali, interazioni con altre sostanze psicoattive.
L'uso congiunto di desomorfina (così come di altri agonisti dei recettori oppioidi) con psicostimolanti a piccole dosi non causa condizioni critiche se gli oppiacei vengono usati per primi. Tuttavia, con ogni successivo aumento della dose, si verifica un'ischemia miocardica sproporzionata a causa del conseguente vasospasmo con bradicardia riflessa (che, a sua volta, è uno scompenso completo del cuore, che può portare a eventi cardiovascolari negativi fino a un disturbo della conduzione atrioventricolare e a una sindrome coronarica acuta).
La combinazione di desomorfina e alcol è pericolosa. Entrambe le sostanze, infatti, potenziano gli effetti negativi (principalmente sedativi, emetici, atassici), che possono portare a conseguenze gravi, che vanno da disturbi transitori della coscienza (fino al coma), fino a esiti fatali dovuti all'ostruzione delle vie respiratorie da parte del vomito o all'arresto respiratorio di genesi centrale.
Le combinazioni più pericolose di desomorfina, oltre all'alcol, sono quelle con GHB, GBL, ketamina, tramadolo e MXE, a causa dell'aumento dell'effetto depressivo sul sistema nervoso centrale, nonché dell'aumento del rischio di disturbi della conduzione cardiaca, sovraccarico di pressione del cuore, ipercapnia e sindrome da distress respiratorio. Per quanto riguarda le benzodiazepine e i neurolettici, se usati insieme alla desomorfina, oltre all'elevato rischio di alterazione dello stato di coscienza, vi è il pericolo di un eccessivo effetto miotico, nonché di effetti sedativi e analgesici. Sono stati descritti anche diversi casi di mioclono.
Gli inibitori delle MAO e i derivati della fenotiazina causano complicazioni cardiovascolari negative. Gli effetti analgesici e ipotensivi aumentano, il rischio di depressione respiratoria aumenta fino al completo arresto respiratorio. Gli induttori dell'ossidazione microsomiale durante l'uso sistemico (compresi i barbiturici e la carbamazepina) riducono l'effetto analgesico della desomorfina e portano anche allo sviluppo di una tolleranza crociata. Gli antagonisti del recettore NK1 rappresentano attualmente una nuova generazione di antiemetici che possono essere utilizzati per il trattamento e la prevenzione della nausea e del vomito quando si utilizza la desomorfina, al posto della metoclopramide. Le combinazioni di antiemetici possono essere più efficaci della monoterapia. È preferibile prevenire il vomito con una combinazione di un antagonista dei recettori 5HT3 e di desametasone. Con l'uso prolungato di desomorfina, le principali complicanze centrali che si sviluppano sono: tolleranza, neurotossicità e iperalgesia indotta da oppioidi. Una presentazione clinica specifica comprende iperalgesia, mioclono, allodinia e transistor o confusione permanente, ed è un'indicazione per una terapia farmacologica preventiva.
La presentazione classica di un'overdose da oppiacei (senza considerare la gravità e le fasi)
1. Compromissione della coscienza (qualsiasi stadio di stordimento o coma).
2. Eccessiva costrizione delle pupille (miosi persistente), diminuzione della loro reazione alla luce, ptosi, nistagmo e insufficienza di convergenza.
3. Ipotensione muscolare e diminuzione del riflesso tendineo (talvolta può essere presente un ipertono muscolare).
4. Riduzione o assenza della sensibilità al dolore.
5. Riduzione della frequenza dei movimenti respiratori a 12-10 al minuto o arresto respiratorio.
Algoritmo di primo soccorso in caso di sovradosaggio:
1. Se la persona è incosciente o ha una perdita di coscienza in qualsiasi fase, chiamare i paramedici (911) o un'altra persona per aiutarla.
2. Se la persona non respira, è incosciente e non ha polso, è obbligatorio pulire la cavità orale da corpi estranei (rimuovere denti falsi, denti, muco, vomito) e avviare misure di rianimazione con massaggio cardiaco indiretto e respirazione artificiale nel rispetto delle norme igieniche.
3. Se è presente il naloxone, iniettare 2 mg per via intranasale o 0,4 mg per via intramuscolare. Dopo due minuti, è necessario ripetere la somministrazione di una dose di 0,4 mg fino alla comparsa dell'effetto. Se la persona reagisce in qualche modo agli stimoli - effettuare una stimolazione intensiva della coscienza e della respirazione (fino all'irritazione da dolore). Allo stesso tempo, è necessario monitorare le condizioni della persona.
4. Attuare l'algoritmo prima dell'arrivo dei paramedici.
Tossicologia della desomorfina.
I tossicodipendenti somministrano più frequentemente il "Krokodil" per via orale, sottocutanea o endovenosa; la via endovenosa è la più utilizzata dai consumatori di questo farmaco. Gli effetti si osservano molto rapidamente, circa 15-30 s dopo l'iniezione endovenosa e circa 3-5 minuti per la somministrazione sottocutanea. Come già detto, il principio attivo del "Krokodil" è la desomorfina e, attraverso l'uso endovenoso del "Krokodil", altri componenti altamente tossici di questa droga possono entrare nel flusso sanguigno insieme alla desomorfina. L'iniezione endovenosa di "Krokodil" artigianale e di strada può quindi causare diverse patologie, come l'esplosione delle arterie coronarie, la setticemia e altri danni sistemici dovuti a infezioni, come polmonite e meningite. Inoltre, sono state segnalate infezioni da HIV e da epatite A, B e C in tossicodipendenti di "Krokodil" che hanno utilizzato aghi contaminati. Questi virus possono causare danni sistemici, soprattutto l'HIV, che provoca diverse complicazioni nel sistema immunitario. L'incidenza dell'epatite C (HCV) è molto alta, mentre la prevalenza dell'HIV è significativamente più bassa. Una possibile spiegazione di questo fatto è che l'acidità delle soluzioni di droga di strada e casalinghe può rendere inattivo l'HIV quando viene conservato nelle siringhe, mentre tale inattivazione dell'HCV richiederebbe concentrazioni più elevate di acido o tempi di esposizione più lunghi. Un altro effetto che si può osservare nei consumatori di "Krokodil" è dovuto alle condizioni insalubri nella preparazione di questa droga; è comune che i consumatori sviluppino infezioni come lo Staphylococcus aureus resistente alla meticillina.
Infatti, poiché il "Krokodil" viene iniettato di routine con poca o nessuna purificazione, può causare irritazioni e ulcere cutanee immediate, distruzione della pelle e gravi danni ai tessuti muscolari e cartilaginei. Tuttavia, è stato dimostrato che le lesioni osservate dopo l'esposizione al "Krokodil" possono includere diverse parti del corpo che non sono tipicamente utilizzate come siti per l'iniezione di farmaci. Ciò suggerisce che gli effetti negativi del "Krokodil" non si limitano a lesioni localizzate, ma si diffondono in tutto il corpo, con danni neurologici, endocrini e agli organi associati alle sostanze chimiche comuni alla produzione del "Krokodil". Queste alterazioni consistono in disturbi motori e del linguaggio, cambiamenti della memoria e della personalità, anomalie della tiroide e danni al fegato e ai reni. Inoltre, Lemon (2013) descrive l'uso di "Krokodil" fatto in casa come possibile causa di allucinazioni. Poiché il "Krokodil" ha un effetto analgesico, l'utente spesso non riconosce immediatamente queste conseguenze deleterie.
In relazione alle impurità osservate nella produzione del "Krokodil", si osservano diversi effetti tossici dovuti al liquido di colore arancione contaminato da vari prodotti secondari o residui tossici e corrosivi, come solventi organici (benzina, acetato di etile o diluente per vernici), nonché acido cloridrico, iodio e fosforo rosso. Secondo, l'eccesso di iodio è associato a danni al sistema endocrino e ai muscoli. Inoltre, l'osteonecrosi della mandibola si sviluppa come complicazione nei pazienti che fanno uso di "Krokodil" e una delle cause principali dell'osteonecrosi della mandibola è l'esposizione ai composti del fosforo. Questa patologia è una condizione dolorosa caratterizzata da necrosi avascolare dell'osso nella cavità orale, comunemente associata a gonfiore localizzato e, talvolta, a secrezione purulenta. La presenza di benzina e acido cloridrico nella produzione di "Krokodil" può contribuire al danno locale indotto da questo farmaco, causando irritazioni cutanee, ulcere e tromboflebiti. Inoltre, l'esposizione cronica a benzina e diluente per vernici può causare encefalopatia e danni neurologici. Inoltre, è noto che l'esposizione al piombo induce danni ematologici, renali ed epatici nel corpo umano. Inoltre, questo metallo pesante può colpire l'ippocampo, causando danni alla memoria e all'apprendimento e inducendo disturbi riproduttivi nel corpo umano.
Effetti tossici locali: ascessi, cancrena, tromboflebite, ulcerazioni e amputazioni degli arti, osteonecrosi della mascella, decolorazione della pelle, ulcere nere e aperte, necrosi, infezione della pelle e dei tessuti molli, necrosi, emorragie, marciume delle gengive e delle orecchie, croste, lesioni cutanee spuntate.
Effetti tossici sistemici: danni ai vasi sanguigni, ai muscoli, alla cartilagine e alle ossa, insufficienza d'organo multipla, ipotiroidismo, infiammazione del fegato e dei reni, dolore, gonfiore, endocardite, polmonite, meningite, pelle pallida, pressione sanguigna e battiti cardiaci bassi, mani gonfie, morte.
Neurotossicità: perdita delle funzioni cognitive, difficoltà di linguaggio e cambiamenti di personalità, perdita di memoria, allucinazioni.
L'acido idriodico e il fosforo rosso sono sostanze molto corrosive e pericolose, soprattutto se somministrate per via endovenosa. La formazione di fosforo bianco è forse un'altra spiegazione plausibile per i danni tissutali osservati. Tuttavia, la produzione di fosforo bianco dalla modificazione allotropica rossa in un ambiente acido e caldo in presenza di acido idriodico e fosforo rosso deve essere ancora confermata. Inoltre, una diversa forma cristallina del fosforo (aghi rosso scuro) si ottiene quando il fosforo rosso viene sottoposto a ricristallizzazione con iodio a basse temperature. Ciò indica che durante la preparazione del krokodil possono verificarsi alcune modifiche sulle molecole di fosforo rosso. Il fosforo rosso è il reagente della formazione dell'acido idriodico, che è il principale responsabile della reazione di formazione della desomorfina. Tuttavia, vengono utilizzate grandi quantità di fosforo che non viene consumato completamente durante la reazione. Si tratta di un processo di purificazione inefficace e quindi si prevede la presenza di fosforo nel krokodil. Inoltre, è stato suggerito che il fosforo rosso induca deformazioni permanenti nel cranio facciale, come la comparsa di osteonecrosi della mascella. Il meccanismo esatto non è noto, ma sono stati ipotizzati l'apoptosi degli osteoclasti, il disturbo della differenziazione delle cellule progenitrici degli osteoclasti, il disturbo dell'attività enzimatica degli osteoclasti, la distruzione della microstruttura ossea causata dal deposito di fosforo e l'antineovascolarizzazione. Sebbene siano disponibili rivestimenti di fosforo ricavati da striature di scatole di fiammiferi (cioè ''fiammiferi sicuri'') senza ossidanti, essi sono più costosi e non vengono comunemente utilizzati per la sintesi di ''krokodil''. Oltre agli effetti tossici segnalati per gli utilizzatori, quelli che producono solo ''krokodil'' sono a rischio anche a causa della produzione di iodio gassoso durante il processo di riscaldamento della sintesi. Infatti, l'eccesso di iodio è associato a danni al sistema endocrino e ai muscoli.
Infine, l'esposizione cronica ai resti di solventi come la benzina (che include piombo e/o altri additivi) o il diluente per vernici e il detergente alcalino per drenaggi utilizzato per l'estrazione della codeina può causare encefalopatia e danni neurologici. L'esposizione al piombo induce disfunzioni neurologiche ed ematologiche (a causa della sua capacità di inibire gli enzimi contenenti zinco), danni renali ed epatici e disturbi riproduttivi nell'organismo umano. L'azione neurologica del piombo danneggia le cellule dell'ippocampo, una parte del cervello coinvolta nella memoria e interferisce con il rilascio di neurotrasmettitori, in particolare il glutammato, responsabile di molte funzioni, tra cui l'apprendimento.
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