In passato i ricercatori dubitavano dell'utilità dello strumento di intelligenza artificiale AlphaFold per l'analisi della struttura delle proteine nel processo di sviluppo dei farmaci. Tuttavia, ora stanno imparando a sfruttarne efficacemente i vantaggi.
Utilizzando AlphaFold, gli scienziati sono stati in grado di prevedere la struttura delle proteine e di identificare centinaia di migliaia di potenziali nuove molecole psichedeliche che potrebbero aiutare a creare nuovi tipi di antidepressivi. Questo studio è stato il primo esempio che le previsioni di AlphaFold, accessibili con un clic, possono essere utili per la scoperta di farmaci quanto i dati strutturali provenienti da studi sperimentali, che possono richiedere mesi o addirittura anni.
Questi progressi sottolineano l'importanza di AlphaFold, sviluppato da DeepMind a Londra, che ha rivoluzionato il campo della biologia. Il database aperto di AlphaFold fornisce previsioni strutturali per quasi tutte le proteine conosciute. Le strutture delle proteine coinvolte nelle malattie servono all'industria farmaceutica per trovare e migliorare farmaci promettenti. Tuttavia, alcuni scienziati hanno iniziato a chiedersi se le previsioni di AlphaFold possano sostituire gli approcci sperimentali tradizionali nella ricerca di nuovi farmaci.
Utilizzando AlphaFold, gli scienziati sono stati in grado di prevedere la struttura delle proteine e di identificare centinaia di migliaia di potenziali nuove molecole psichedeliche che potrebbero aiutare a creare nuovi tipi di antidepressivi. Questo studio è stato il primo esempio che le previsioni di AlphaFold, accessibili con un clic, possono essere utili per la scoperta di farmaci quanto i dati strutturali provenienti da studi sperimentali, che possono richiedere mesi o addirittura anni.
Questi progressi sottolineano l'importanza di AlphaFold, sviluppato da DeepMind a Londra, che ha rivoluzionato il campo della biologia. Il database aperto di AlphaFold fornisce previsioni strutturali per quasi tutte le proteine conosciute. Le strutture delle proteine coinvolte nelle malattie servono all'industria farmaceutica per trovare e migliorare farmaci promettenti. Tuttavia, alcuni scienziati hanno iniziato a chiedersi se le previsioni di AlphaFold possano sostituire gli approcci sperimentali tradizionali nella ricerca di nuovi farmaci.
Scetticismo su AlphaFold
"AlphaFold è una vera rivoluzione.Quando abbiamo una buona struttura, possiamo usarla per sviluppare farmaci " - sostiene Jens Karlsson, chimico computazionale dell'Università di Uppsala in Svezia.
Brian Scheuchet, chimico farmaceutico dell'Università della California di San Francisco, ha osservato che i tentativi di usare AlphaFold per trovare nuovi farmaci sono spesso soggetti a un notevole scetticismo. "C'è molto clamore. Ogni volta che qualcuno afferma che questo o un altro strumento può trasformare il processo di scoperta dei farmaci, c'è un giustificato scetticismo " - aggiunge.
Shoichet ha trovato più di una dozzina di studi che hanno dimostrato che le previsioni di AlphaFold sono meno utili delle strutture proteiche derivate sperimentalmente, come la cristallografia a raggi X, per identificare potenziali farmaci utilizzando una tecnica chiamata protein-ligand docking.
"AlphaFold è una vera rivoluzione.Quando abbiamo una buona struttura, possiamo usarla per sviluppare farmaci " - sostiene Jens Karlsson, chimico computazionale dell'Università di Uppsala in Svezia.
Brian Scheuchet, chimico farmaceutico dell'Università della California di San Francisco, ha osservato che i tentativi di usare AlphaFold per trovare nuovi farmaci sono spesso soggetti a un notevole scetticismo. "C'è molto clamore. Ogni volta che qualcuno afferma che questo o un altro strumento può trasformare il processo di scoperta dei farmaci, c'è un giustificato scetticismo " - aggiunge.
Shoichet ha trovato più di una dozzina di studi che hanno dimostrato che le previsioni di AlphaFold sono meno utili delle strutture proteiche derivate sperimentalmente, come la cristallografia a raggi X, per identificare potenziali farmaci utilizzando una tecnica chiamata protein-ligand docking.
Questo metodo, comune nelle prime fasi di sviluppo dei farmaci, prevede la modellazione delle possibili interazioni di miliardi di sostanze chimiche con le regioni chiave di una proteina bersaglio per identificare i composti che contribuiscono a modificare l'attività della proteina. Studi precedenti hanno generalmente dimostrato che, utilizzando le strutture AlphaFold previste, i modelli non sono in grado di riconoscere i farmaci noti che si legano a una particolare proteina.
Un gruppo di ricerca guidato da Scheuchet e Brian Roth, biologo strutturale presso l'Università della Carolina del Nord a Chapel Hill, è giunto a conclusioni simili analizzando le strutture di due proteine collegate a disturbi neuropsichiatrici rispetto ai farmaci noti. Gli scienziati si sono chiesti se le piccole differenze nelle strutture derivate sperimentalmente potessero essere il motivo per cui le strutture previste non hanno individuato alcuni composti che si legano alle proteine, ma ne hanno individuati altri altrettanto promettenti.
A tal fine, il team ha utilizzato le strutture sperimentali di due proteine per esaminare virtualmente centinaia di milioni di potenziali farmaci. Una delle proteine prese in esame, un recettore sensibile al neurotrasmettitore serotonina, era stata precedentemente identificata utilizzando la microscopia crioelettronica. La struttura della seconda proteina, nota come recettore σ-2, è stata mappata utilizzando la cristallografia a raggi X.
Differenze tra le sostanze
I ricercatori hanno condotto uno screening simile basato su modelli di proteine ottenuti dal database AlphaFold. Di conseguenza, hanno sintetizzato centinaia dei composti più promettenti, identificati sia dalle strutture previste che da quelle sperimentali, e ne hanno testato l'attività in vitro.
Lo screening basato sulle previsioni e sui dati sperimentali ha rivelato una varietà di nuovi candidati farmaci. "Non sono state trovate molecole con caratteristiche simili. Erano completamente diverse " - osserva Shoichet.
Differenze tra le sostanze
I ricercatori hanno condotto uno screening simile basato su modelli di proteine ottenuti dal database AlphaFold. Di conseguenza, hanno sintetizzato centinaia dei composti più promettenti, identificati sia dalle strutture previste che da quelle sperimentali, e ne hanno testato l'attività in vitro.
Lo screening basato sulle previsioni e sui dati sperimentali ha rivelato una varietà di nuovi candidati farmaci. "Non sono state trovate molecole con caratteristiche simili. Erano completamente diverse " - osserva Shoichet.
Il team ha appreso che le "percentuali di successo" - la percentuale di composti che alterano significativamente l'attività di una proteina - erano quasi identiche per entrambi i gruppi. Tuttavia, le strutture basate su AlphaFold hanno identificato i farmaci in grado di attivare più efficacemente i recettori della serotonina.
La droga psichedelica LSD agisce in parte attraverso questa via e molti scienziati sono alla ricerca di composti non allucinogeni con proprietà simili come potenziali antidepressivi. "Questo risultato è davvero rivoluzionario " - commenta Shoichet.
Secondo i ricercatori, un lavoro ancora da pubblicare del gruppo di Karlsson ha confermato che le strutture AlphaFold sono adatte alla scoperta di farmaci per una classe popolare di bersagli, i recettori accoppiati a proteine G, dove il tasso di successo è di circa il 60%.
La droga psichedelica LSD agisce in parte attraverso questa via e molti scienziati sono alla ricerca di composti non allucinogeni con proprietà simili come potenziali antidepressivi. "Questo risultato è davvero rivoluzionario " - commenta Shoichet.
Secondo i ricercatori, un lavoro ancora da pubblicare del gruppo di Karlsson ha confermato che le strutture AlphaFold sono adatte alla scoperta di farmaci per una classe popolare di bersagli, i recettori accoppiati a proteine G, dove il tasso di successo è di circa il 60%.
Previsione
Karlsson sottolinea che la fiducia nelle strutture proteiche previste può trasformare radicalmente il processo di scoperta dei farmaci. La determinazione delle strutture in condizioni sperimentali è impegnativa e molti potenziali bersagli potrebbero non essere accessibili ai metodi esistenti. " Sarebbe fantastico se potessimo premere un pulsante e ottenere una struttura che sia conveniente per trovare i ligandi ", afferma.
Sriram Subramaniam, biologo strutturale dell'Università della British Columbia, ritiene che le due proteine scelte dal team di Scheuchet e Roth siano ottime candidate per l'applicazione di AlphaFold. Sono già disponibili modelli sperimentali delle proteine correlate e mappe dettagliate delle loro interazioni con i composti farmacologici. "AlphaFold cambia le carte in tavola. Cambia l'approccio al modo in cui facciamo ricerca " - aggiunge.
Tuttavia, Karen Akinsanya, presidente della divisione Ricerca e Sviluppo di Schrödinger, sottolinea che AlphaFold non è una soluzione valida per tutti. Le strutture previste possono essere utili per alcuni scopi ma non per tutti, e non è affatto chiaro quali siano quelle applicabili. Secondo lo studio, in circa il 10% dei casi le previsioni di AlphaFold, considerate molto accurate, differiscono significativamente dalle strutture sperimentali.
Karlsson sottolinea che la fiducia nelle strutture proteiche previste può trasformare radicalmente il processo di scoperta dei farmaci. La determinazione delle strutture in condizioni sperimentali è impegnativa e molti potenziali bersagli potrebbero non essere accessibili ai metodi esistenti. " Sarebbe fantastico se potessimo premere un pulsante e ottenere una struttura che sia conveniente per trovare i ligandi ", afferma.
Sriram Subramaniam, biologo strutturale dell'Università della British Columbia, ritiene che le due proteine scelte dal team di Scheuchet e Roth siano ottime candidate per l'applicazione di AlphaFold. Sono già disponibili modelli sperimentali delle proteine correlate e mappe dettagliate delle loro interazioni con i composti farmacologici. "AlphaFold cambia le carte in tavola. Cambia l'approccio al modo in cui facciamo ricerca " - aggiunge.
Tuttavia, Karen Akinsanya, presidente della divisione Ricerca e Sviluppo di Schrödinger, sottolinea che AlphaFold non è una soluzione valida per tutti. Le strutture previste possono essere utili per alcuni scopi ma non per tutti, e non è affatto chiaro quali siano quelle applicabili. Secondo lo studio, in circa il 10% dei casi le previsioni di AlphaFold, considerate molto accurate, differiscono significativamente dalle strutture sperimentali.
Akinsanya osserva inoltre che, sebbene le strutture previste possano essere utili per identificare potenziali composti, spesso sono necessarie informazioni sperimentali più dettagliate per ottimizzare le proprietà di candidati specifici.
Conclusioni
Shoichet concorda sul fatto che i risultati di AlphaFold non sono sempre positivi. "Ci sono parecchi modelli che non ci siamo nemmeno preoccupati di analizzare a causa della loro scarsa qualità " - afferma. Allo stesso tempo, ha notato che in circa un terzo dei casi, le previsioni di AlphaFold possono accelerare significativamente un progetto. "Ciò consente di risparmiare diversi anni, il che rappresenta un vantaggio significativo " - aggiunge.
Uno degli obiettivi di Isomorphic Labs, lo spin-off di DeepMind per lo sviluppo di farmaci, è utilizzare AlphaFold per trovare nuovi farmaci. Il 7 gennaio, l'azienda ha annunciato accordi per un valore di almeno 82,5 milioni di dollari per trovare farmaci per le aziende farmaceutiche Novartis ed Eli Lilly utilizzando tecnologie di apprendimento automatico come AlphaFold.
Conclusioni
Shoichet concorda sul fatto che i risultati di AlphaFold non sono sempre positivi. "Ci sono parecchi modelli che non ci siamo nemmeno preoccupati di analizzare a causa della loro scarsa qualità " - afferma. Allo stesso tempo, ha notato che in circa un terzo dei casi, le previsioni di AlphaFold possono accelerare significativamente un progetto. "Ciò consente di risparmiare diversi anni, il che rappresenta un vantaggio significativo " - aggiunge.
Uno degli obiettivi di Isomorphic Labs, lo spin-off di DeepMind per lo sviluppo di farmaci, è utilizzare AlphaFold per trovare nuovi farmaci. Il 7 gennaio, l'azienda ha annunciato accordi per un valore di almeno 82,5 milioni di dollari per trovare farmaci per le aziende farmaceutiche Novartis ed Eli Lilly utilizzando tecnologie di apprendimento automatico come AlphaFold.
L'azienda afferma che utilizzerà una versione aggiornata di AlphaFold che sarà in grado di prevedere le strutture proteiche in combinazione con farmaci e altre molecole interagenti.
Tuttavia, DeepMind non ha ancora comunicato quando questo aggiornamento sarà disponibile per i ricercatori, come è avvenuto per le versioni precedenti di AlphaFold. Gli sviluppatori prevedono di introdurre presto uno strumento concorrente chiamato RoseTTAFold All-Atom. I ricercatori fanno notare che questi strumenti non possono sostituire completamente i metodi sperimentali, ma il loro potenziale per trovare nuovi composti farmacologici dovrebbe essere preso in seria considerazione.
"Molti sperano che AlphaFold possa fare tutto da solo, mentre molti biologi strutturali cercano di trovare le ragioni per cui i loro risultati sono ancora necessari. È difficile trovare il giusto equilibrio " - conclude Karlsson.
Tuttavia, DeepMind non ha ancora comunicato quando questo aggiornamento sarà disponibile per i ricercatori, come è avvenuto per le versioni precedenti di AlphaFold. Gli sviluppatori prevedono di introdurre presto uno strumento concorrente chiamato RoseTTAFold All-Atom. I ricercatori fanno notare che questi strumenti non possono sostituire completamente i metodi sperimentali, ma il loro potenziale per trovare nuovi composti farmacologici dovrebbe essere preso in seria considerazione.
"Molti sperano che AlphaFold possa fare tutto da solo, mentre molti biologi strutturali cercano di trovare le ragioni per cui i loro risultati sono ancora necessari. È difficile trovare il giusto equilibrio " - conclude Karlsson.