L'alfa-pirrolidinopentiofenone (α-PVP, alfa-PVP, flakka, speed, fk, F, crystal love, gravel, pure NRG, vanilla sky, snow Blow) è uno psicostimolante sintetico altamente attivo, classificato come attinone. L'α-PVP è uno dei più potenti psicostimolanti, diverse volte più potente sia in termini di effetti clinici a dosi equivalenti, sia in termini di gravità degli effetti collaterali rispetto a qualsiasi altra sostanza psicoattiva della sua classe. Il nome della sostanza secondo la classificazione chimica è - (RS)-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)-1-pentanone. La sostanza ha una formula molecolare C15H21NO e il più delle volte si presenta sotto forma di sale cloridrico, un cristallo incolore che fonde a una temperatura di 162-173 gradi Celsius. Di norma, la sostanza in commercio può avere qualsiasi tipo, colore e consistenza. Quindi, sul mercato è possibile vedere questa sostanza sotto forma di cristallo di colore bianco (torbido), beige, blu, verde, rosso, crema, sotto forma di farina. La sostanza è moderatamente solubile in acqua e in altri solventi organici (ad esempio, metanolo, etanolo). La sostanza ha un'elevata lipofilia (dovuta alla sostituzione del gruppo amminico con un anello pirrolidinico), che è uno dei criteri per aumentare la permeabilità attraverso la barriera emato-encefalica.
Farmacocinetica.
Sono stati descritti numerosi metaboliti dell'α-PVP. Il metabolismo inizia con l'idrossilazione della catena laterale, degli anelli pirrolidinici e benzenici, la riduzione del gruppo chetonico, l'ossidazione della catena alchilica e l'ossidazione del ciclo pirrolidinico al lattame corrispondente, l'apertura e la decomposizione dell'anello pirrolidinico all'ammina primaria. Nei ratti, si trasforma in un'ammina primaria a causa della distruzione dell'anello pirrolidinico, mentre nell'uomo questa via include anche il ripristino del gruppo chetonico a idrossi- α - PVP. La riduzione e l'idrossilazione dell'α-PVP è accompagnata anche dalla formazione di N-(1-idrossi-1- fenilpentano-2-il)pirrolidina-2-olo, che non viene rilevata durante gli studi in vivo. Inoltre, l'α-PVP subisce un'idrossilazione dell'atomo di carbonio della penultima catena laterale per formare 4-idrossi- α-PVP con successiva idrossilazione dell'anello pirrolidinico, ossidazione e apertura dell'anello con ulteriore ossidazione. La distribuzione di α-PVP e dei suoi metaboliti avviene in quasi tutti gli organi in diverse concentrazioni, tuttavia non ci sono dati sulla sua distribuzione nel tessuto adiposo, sebbene sia un composto relativamente lipofilo. La concentrazione di α-PVP nel sangue varia da tracce a 6,2 microgrammi/ml (una concentrazione letale).
Il volume di distribuzione è di circa 1,4-1,8 l/kg, la massima biodisponibilità con la somministrazione per inalazione è dell'85-90%, circa il 60% di α-PVP si lega alle proteine plasmatiche. Nel sangue, la concentrazione letale per una persona è di 920 ng/ml. I metaboliti dell'α-PVP non rimangono a lungo nei capelli, il che rappresenta uno strumento utile per la diagnostica forense. La dose letale di α-PVP con somministrazione orale, secondo varie fonti, varia da 240 a 280 mg/kg, con somministrazione endovenosa - 70-120 mg/kg. Gli enzimi del citocromo p450 che influenzano prevalentemente il metabolismo di α-PVP sono CYP2D6, CYP2C19, CYP1A244. La costante di dissociazione è 17,90664. L'emivita di eliminazione dell'α-PVP è di circa 4,33 ore. Tuttavia, secondo alcuni autori, in studi sull'uomo, l'emivita del secondo semiperiodo dopo l'iniezione è risultata essere di circa 40 ore. Nel cervello, la concentrazione dopo la distribuzione iniziale è diverse volte superiore a quella del plasma.
Farmacodinamica.
L'α-PVP, come la maggior parte degli psicostimolanti, è un potente inibitore dell'assorbimento delle catecolamine grazie all'inibizione del DAT e del NAT, mentre, allo stesso tempo, è un debole inibitore del trasportatore della serotonina. Parzialmente e indirettamente, α-PVP ha la proprietà di attivare i recettori D1 e D2. L'IC50 di α-PVP varia da 12,8 a 205 nM per il DAT, 4,2-20 nM per il NET e 10-30 nM per il SERT. L'aumento predominante della concentrazione extracellulare di dopamina si verifica nello striato, rispetto ad altre parti del cervello. È stato dimostrato in modo statisticamente significativo che i pirrovaleroni hanno una miotossicità diretta, causata da un aumento delle concentrazioni di anioni radicali superossido e da una diminuzione della normale respirazione cellulare adattata che alterano l'integrità della membrana cellulare dei mioblasti. Per quanto riguarda gli enantiomeri di α-PVP, nel racemato, l'enantiomero di sinistra è più efficace (di decine di volte) della sua forma simmetrica di destra. Nell'ambito delle ricerche sull'attività dell'α-PVP sui recettori amino-legati di tipo 1, è emerso che la sostanza ha un'attività minima su questa classe di proteine, per cui si può dire che il pirrovaleron è un agonista incompleto del TAAR1, ma l'effetto sul trasportatore vescicolare delle monoammine di tipo 2 è piuttosto forte, rispetto, ad esempio, alle anfetamine.
Segni e sintomi correlati alla somministrazione di a-PVP:
Insonnia (può durare diversi giorni), ansia, convulsioni, crisi epilettiche, mioclono, midriasi, disartria, nistagmo, vertigini, sincope, cefalea, vertigini, perdita di coscienza, deficit cognitivi, confusione, perdita di memoria.
Psicomotorio.
Agitazione, autolesionismo, comportamento combattivo, aggressivo e bizzarro, disorientamento, delirio eccitato, irritabilità, affaticamento, irrequietezza, tremore, allucinazioni, spasmi muscolari, paranoia, psicosi, disforia, deliri.
Sistema cardiovascolare
Ipertensione, tachicardia, diaforesi, toracalgia, arresto cardiaco e disritmie, infarto cerebrale, sopraslivellamento ST.
Sistema respiratorio.
Dispnea ed edema polmonare.
Gastrointestinale
Nausea, vomito
Ematologico.
Leucocitosi, coagulazione intravascolare disseminata.
Effetti vari.
Attacchi di panico, ustioni da irritazione (se vaporizzato), ideazione suicida, desiderio, percezioni distorte, bruxismo, soppressione della motivazione, anoressia, rabdomiolisi, ipertermia, insufficienza renale ed epatica acuta, disidratazione, diaforesi, insufficienza multiorgano.
Controindicazioni e precauzioni.
Anziani, ipovolemici, ipotesi e pazienti con funzionalità cardiaca compromessa.
Risultati di chimica clinica.
Aumento di creatina, creatina chinasi, creatinina, mioglobina, AST, ALT, procalcitonina, PT-INR, troponina I, iponatremia, ipokaliemia, ipoglicemia, alcalosi respiratoria, acidosi metabolica.
L'effetto della stimolazione durante l'uso di α-PVP è presumibilmente uno dei più potenti tra gli psicostimolanti più o meno disponibili al mondo. È caratterizzato da movimenti ripetitivi stereotipati, agitazione, fino a movimenti incontrollati. Lo "sballo corporeo" è uno degli effetti predominanti nelle prime decine di minuti dopo l'uso, e di solito è di lunga durata. I disturbi del ritmo cardiaco che si verificano durante l'uso possono persistere per 15-30 ore dopo l'uso, singole extrasistoli o fibrillazioni atriali transitorie possono essere registrate durante gli studi ECG. Diminuzione dell'appetito, "visione vibrante", "sindrome delle gambe senza riposo", bruxismo, proprio come durante l'uso di altri psicostimolanti, sono transitori, non sono effetti di accompagnamento regolari dell'uso di α-PVP.Farmacocinetica.
Sono stati descritti numerosi metaboliti dell'α-PVP. Il metabolismo inizia con l'idrossilazione della catena laterale, degli anelli pirrolidinici e benzenici, la riduzione del gruppo chetonico, l'ossidazione della catena alchilica e l'ossidazione del ciclo pirrolidinico al lattame corrispondente, l'apertura e la decomposizione dell'anello pirrolidinico all'ammina primaria. Nei ratti, si trasforma in un'ammina primaria a causa della distruzione dell'anello pirrolidinico, mentre nell'uomo questa via include anche il ripristino del gruppo chetonico a idrossi- α - PVP. La riduzione e l'idrossilazione dell'α-PVP è accompagnata anche dalla formazione di N-(1-idrossi-1- fenilpentano-2-il)pirrolidina-2-olo, che non viene rilevata durante gli studi in vivo. Inoltre, l'α-PVP subisce un'idrossilazione dell'atomo di carbonio della penultima catena laterale per formare 4-idrossi- α-PVP con successiva idrossilazione dell'anello pirrolidinico, ossidazione e apertura dell'anello con ulteriore ossidazione. La distribuzione di α-PVP e dei suoi metaboliti avviene in quasi tutti gli organi in diverse concentrazioni, tuttavia non ci sono dati sulla sua distribuzione nel tessuto adiposo, sebbene sia un composto relativamente lipofilo. La concentrazione di α-PVP nel sangue varia da tracce a 6,2 microgrammi/ml (una concentrazione letale).
Il volume di distribuzione è di circa 1,4-1,8 l/kg, la massima biodisponibilità con la somministrazione per inalazione è dell'85-90%, circa il 60% di α-PVP si lega alle proteine plasmatiche. Nel sangue, la concentrazione letale per una persona è di 920 ng/ml. I metaboliti dell'α-PVP non rimangono a lungo nei capelli, il che rappresenta uno strumento utile per la diagnostica forense. La dose letale di α-PVP con somministrazione orale, secondo varie fonti, varia da 240 a 280 mg/kg, con somministrazione endovenosa - 70-120 mg/kg. Gli enzimi del citocromo p450 che influenzano prevalentemente il metabolismo di α-PVP sono CYP2D6, CYP2C19, CYP1A244. La costante di dissociazione è 17,90664. L'emivita di eliminazione dell'α-PVP è di circa 4,33 ore. Tuttavia, secondo alcuni autori, in studi sull'uomo, l'emivita del secondo semiperiodo dopo l'iniezione è risultata essere di circa 40 ore. Nel cervello, la concentrazione dopo la distribuzione iniziale è diverse volte superiore a quella del plasma.
Farmacodinamica.
L'α-PVP, come la maggior parte degli psicostimolanti, è un potente inibitore dell'assorbimento delle catecolamine grazie all'inibizione del DAT e del NAT, mentre, allo stesso tempo, è un debole inibitore del trasportatore della serotonina. Parzialmente e indirettamente, α-PVP ha la proprietà di attivare i recettori D1 e D2. L'IC50 di α-PVP varia da 12,8 a 205 nM per il DAT, 4,2-20 nM per il NET e 10-30 nM per il SERT. L'aumento predominante della concentrazione extracellulare di dopamina si verifica nello striato, rispetto ad altre parti del cervello. È stato dimostrato in modo statisticamente significativo che i pirrovaleroni hanno una miotossicità diretta, causata da un aumento delle concentrazioni di anioni radicali superossido e da una diminuzione della normale respirazione cellulare adattata che alterano l'integrità della membrana cellulare dei mioblasti. Per quanto riguarda gli enantiomeri di α-PVP, nel racemato, l'enantiomero di sinistra è più efficace (di decine di volte) della sua forma simmetrica di destra. Nell'ambito delle ricerche sull'attività dell'α-PVP sui recettori amino-legati di tipo 1, è emerso che la sostanza ha un'attività minima su questa classe di proteine, per cui si può dire che il pirrovaleron è un agonista incompleto del TAAR1, ma l'effetto sul trasportatore vescicolare delle monoammine di tipo 2 è piuttosto forte, rispetto, ad esempio, alle anfetamine.
Segni e sintomi correlati alla somministrazione di a-PVP:
Insonnia (può durare diversi giorni), ansia, convulsioni, crisi epilettiche, mioclono, midriasi, disartria, nistagmo, vertigini, sincope, cefalea, vertigini, perdita di coscienza, deficit cognitivi, confusione, perdita di memoria.
Psicomotorio.
Agitazione, autolesionismo, comportamento combattivo, aggressivo e bizzarro, disorientamento, delirio eccitato, irritabilità, affaticamento, irrequietezza, tremore, allucinazioni, spasmi muscolari, paranoia, psicosi, disforia, deliri.
Sistema cardiovascolare
Ipertensione, tachicardia, diaforesi, toracalgia, arresto cardiaco e disritmie, infarto cerebrale, sopraslivellamento ST.
Sistema respiratorio.
Dispnea ed edema polmonare.
Gastrointestinale
Nausea, vomito
Ematologico.
Leucocitosi, coagulazione intravascolare disseminata.
Effetti vari.
Attacchi di panico, ustioni da irritazione (se vaporizzato), ideazione suicida, desiderio, percezioni distorte, bruxismo, soppressione della motivazione, anoressia, rabdomiolisi, ipertermia, insufficienza renale ed epatica acuta, disidratazione, diaforesi, insufficienza multiorgano.
Controindicazioni e precauzioni.
Anziani, ipovolemici, ipotesi e pazienti con funzionalità cardiaca compromessa.
Risultati di chimica clinica.
Aumento di creatina, creatina chinasi, creatinina, mioglobina, AST, ALT, procalcitonina, PT-INR, troponina I, iponatremia, ipokaliemia, ipoglicemia, alcalosi respiratoria, acidosi metabolica.
Inoltre, gli effetti includono varie illusioni, che sono particolarmente pronunciate durante il picco d'azione della sostanza. Così, 10-20 minuti dopo l'iniezione endovenosa di α-PVP, possono essere presenti durante il viaggio "Interpretazione errata delle informazioni periferiche" e "Scenari e trame", "Allucinazioni e distorsioni uditive", diminuzione dell'acuità visiva con spasmo dell'accomodazione e causare ansia. Sono stati descritti casi di perdita completa della vista, spesso correlati a un ictus sullo sfondo di un'overdose di psicostimolanti.
Nel 2019, gli studi di Newoki hanno identificato e provato la depressione cognitiva, la sindrome da stanchezza cronica, il disturbo del ciclo sonno-veglia, il disturbo d'ansia, una marcata diminuzione dell'attività motivazionale; questi disturbi possono persistere per un anno dopo la privazione di α-PVP e richiedono la correzione da parte dello psicote*****uta e il trattamento farmacologico. Con l'approccio clinico, l'ansia e la paranoia sono tra i fattori predittivi dell'identificazione del consumo di α-PVP. Studi retrogradi hanno rivelato una correlazione diretta tra la comparsa di paranoia e l'uso di perrovaleron.
Gli studi di Valen e Karila dimostrano la presenza di danni diretti e indiretti agli elementi del sistema nervoso centrale e la neurotossicità. Danni organici e irreversibili al cervello possono verificarsi dopo 1 anno di uso sistematico di α-PVP, se usato non meno di 2 volte a settimana. Le conseguenze a lungo termine sono sconosciute, ma studi in vivo a breve termine hanno rivelato una pronunciata diminuzione delle "connessioni neurali" con predominanza di amiloide in alcune parti del cervello e una diminuzione delle capacità cognitive in base ai risultati dei test. I cambiamenti nel sistema cardiovascolare compaiono dopo 2 mesi di uso sistematico, con una predominanza di spasmi costanti e disfunzioni dei vasi del letto microcircolatorio, che si manifestano clinicamente con "sensazioni di arti freddi", fastidio periodico nella zona del petto, "formicolio" alle estremità. Il substrato morfologico delle alterazioni è la predominanza di zone di ipertrofia concentrica funzionale, zone di ischemia miocardica, ispessimento delle pareti delle valvole cardiache, comparsa di vegetazione su di esse, tutti risultati degli effetti pro-infiammatori del pirrovalerone. Il sintomo patognomonico più critico del sovradosaggio di α-PVP è la psicosi da stimolante, che si verifica con una frequenza piuttosto elevata rispetto agli altri psicostimolanti. È caratterizzata principalmente da completo disorientamento nello spazio e nel tempo, aggressività spesso immotivata, azioni avventate, fino all'automutilazione e all'attacco ad altre persone (stato affettivo assoluto). In questi casi, il trattamento viene effettuato esclusivamente con antipsicotici forti, con monitoraggio obbligatorio del paziente durante il giorno in ospedale.
Modalità d'uso e dosi.
L'α-PVP viene spesso utilizzato con l'aiuto della "lamina", quando una sostanza in sospensione viene versata sulla lamina e sottoposta a un trattamento termico elevato finché non si trasforma in "sedimento liquido". Quindi il vapore viene inalato attraverso tubi di vetro o le cosiddette "lampadine". In questo caso, l'effetto si verifica immediatamente e si caratterizza come pronunciato, ma non duraturo. Il picco arriva dopo 20-40 minuti, con un breve plateau e l'insorgere di effetti postumi. Il metodo meno pericoloso è il fumo attraverso tubi di vetro, che devono essere regolarmente mantenuti, puliti e trattati con soluzioni. La dose leggera con questa somministrazione è di 0,02-0,08 mg/kg, la dose media è di circa 0,21 mg/kg, le dosi elevate vanno da 0,30 mg/kg in su.
Il metodo di somministrazione più comune tra i consumatori cronici è l'iniezione endovenosa. Lo sballo è il più potente e il più rapido di tutti i metodi, ma l'effetto dura meno, e sembra necessario fare iniezioni con frequenza crescente. Per questo motivo l'uso endovenoso è la via più rapida verso la dipendenza. Inoltre, il pericolo dell'uso consiste nell'ottenere il prodotto diluito con componenti sconosciuti dai fornitori di strada. Questi componenti entrano direttamente nel flusso sanguigno, superando il filtro del fegato. La scarsa esperienza nell'uso endovenoso, la violazione delle norme igieniche, la perforazione di una vena, i sottoprodotti della sintesi e gli additivi - sono aspetti da tenere in considerazione. La dose media con questo metodo è di 0,05-0,1 mg/kg, a volte con un'intossicazione cronica da pirrovalerone e con l'uso a lungo termine le dosi possono variare da 0,2-0,8 mg/kg.
La somministrazione intranasale è classica, ma non è il metodo d'elezione, e comporta le normali complicazioni conseguenti e fenomeni indesiderati sotto forma di danni cronici alla mucosa, rinite cronica, rinosinusite, possibile sinusite e possibilità di perforazione delle pareti delle fosse nasali. La dose media con la somministrazione intranasale è di 0,15-0,25 mg/kg.
È molto raro che l'α-PVP venga utilizzato per via orale, diluito in acqua o assunto in capsule di gelatina con il metodo "a bomba". Questo metodo ha la più bassa biodisponibilità, l'effetto minimo. Le dosi medie, di norma, si aggirano intorno a 0,8-1,4 mg/kg, il che annulla l'utilità dell'uso di questo metodo.
Complicazioni associate all'uso di cocaina.
I sintomi più comuni di overdose sono i seguenti:
1. Intensa cefalea (localizzata o non localizzata, spesso pulsante) che si manifesta 10-30 minuti dopo l'assunzione e dura più di mezz'ora, spesso accompagnata da nausea e vomito.
2. Dolore allo sterno, fastidio all'ipocondrio sinistro, all'area toracica di sinistra, irradiazione del dolore a sinistra, all'arto superiore sinistro, alla clavicola sinistra, diminuzione della sensazione superficiale nelle parti sinistre.
3. Attacchi di panico, psicosi, ansia, depersonalizzazione/derealizzazione.
4. Aumento della frequenza del polso superiore a 110 al minuto, aumento della pressione arteriosa superiore a 140/95 mmHg.
5. Aumento della temperatura corporea superiore a 37,5 C e ipertermia che si protrae per più di un'ora dopo l'uso.
6. Tremore sottile, convulsioni, alterazione della coscienza fino al coma.
7. Sindrome coronarica acuta.
8. Morte cardiaca improvvisa.
9. Sindrome da serotonina.
Primo soccorso in caso di sovradosaggio
Indicazioni per recarsi in ospedale o chiamare un'ambulanza: stato di coscienza alterato o assente, alterazione della parola, dell'attività motoria, mancanza di orientamento nello spazio e nel tempo, forte dolore dietro lo sterno di durata superiore a mezz'ora, aumento della temperatura corporea superiore a 38,0 C o ipertermia di durata superiore a mezz'ora, aumento della pressione arteriosa superiore a 180/110 mmHg senza effetto della terapia ipotensiva.
1. Il trattamento dei pazienti con pressione arteriosa superiore a 140/95 mm Hg comprende una compressa di un beta-bloccante senza attività simpaticomimetica intrinseca, una compressa di un ACE-inibitore e, dopo 30 minuti, una compressa di un tranquillante (0,25 mg di alprazolam).
2. Nei pazienti con ansia intensa, attacco di panico, psicosi: una compressa di un tranquillante e una di un neurolettico con effetto sedativo, aiuto psicologico, psicoterapia d'emergenza.
3. Nei pazienti con dolore allo sterno, fastidio al petto: una compressa di calcio-antagonisti lenti di terza generazione, che riducono di riflesso la frequenza cardiaca, una compressa di un ACE-inibitore di terza generazione o una compressa di un agonista con effetti imidazolinici o una compressa; se la sindrome del dolore non si attenua entro 20 minuti, si raccomanda di recarsi in ospedale.
4. Quando si verifica un aumento della temperatura corporea non superiore a 37,5 C, si ordina l'osservazione dinamica per mezz'ora. Il trattamento farmacologico non è necessario. Se l'ipertermia persiste per più di mezz'ora (in assenza di cause esterne), si raccomanda di recarsi in ospedale.
5. Nei pazienti con mal di testa intenso, si raccomanda di utilizzare antispastici in combinazione con rimedi erboristici sedativi o tranquillanti a basse dosi. Se il mal di testa è associato a vomito, si raccomanda un'iniezione intramuscolare di metoclopramide 2,0 ml. La nausea isolata e la dispepsia funzionale non richiedono un trattamento farmacologico.
6. In caso di tremori, convulsioni moderate o lieve agitazione psicomotoria, si raccomanda l'uso di tranquillanti. Si consiglia vivamente di non utilizzare neurolettici in questi casi.
Metodi per ridurre i danni causati dall'uso di α-PVP.
Durante l'iniezione, assicurarsi di utilizzare solo siringhe monouso e materiale sterile. Trattare le mani e il sito di iniezione con una soluzione antisettica per tre volte. Dopo l'iniezione, non dimenticare di ripetere il trattamento. Se la soluzione supera la vena, è necessario applicare un impacco semi-alcolico (soluzione di alcol al 30% e cloruro di sodio al 70% con una concentrazione dello 0,9%) per 1 ora, quindi applicare uno strato di 2 mm di crema contenente eparina per 12 ore.
Dopo l'uso, si consiglia di monitorare la pressione sanguigna, il polso e la temperatura corporea ogni ora. È assolutamente necessario ripristinare l'equilibrio idrico-elettrolitico. A questo scopo, si utilizza acqua cloruro-bicarbonato-sodica in un volume di circa tre litri nelle 24 ore. Se non è possibile svuotare la vescica, si consiglia di fare un bagno caldo e di bere un antispastico. A scopo preventivo, 24 ore prima dell'atto d'uso, è necessario iniziare ad assumere un ciclo di inibitori della pompa protonica, preparati di magnesio (preferibilmente combinazione di asparaginato e orotato), acido ascorbico alla dose di 500 mg al giorno e continuare ad assumere questi farmaci per almeno 5 giorni dopo l'atto d'uso.
L'uso intranasale è sempre associato a danni alle mucose. Per ridurre il rischio di sviluppare conseguenze, è necessario lavare il naso con una soluzione salina leggermente satura ogni 30 minuti a scopo preventivo, eseguire esercizi respiratori con atti di espirazione forzata, utilizzare preparati a base di erbe che includono componenti come genziana gialla, primula, acetosa, acetosella, sambuco nero, verbena officinalis.
Il rischio di sviluppare una sindrome da serotonina con l'uso di α-PVP è incredibilmente alto rispetto ad altri psicostimolanti, a causa della specificità della sua azione e del particolare modo di attraversare la barriera emato-encefalica. La massima probabilità di manifestazione è entro 12 ore dall'uso del pirrovalerone. Di norma, in caso di un decorso lieve della sindrome da serotonina, sono efficaci i sedativi del gruppo delle benzodiazepine e i b-bloccanti.
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