Bevezetés
Ez a módszer bemutatja a nitrazepám és a 2-amino-5-nitrobenzofenon szintézisek lehetőségét (más néven Mogadon; 7-nitro-5-fenil-1,3-dihidro-1,4-benzodiazepin-2-on). A 2-amino-5-nitrobenzofenon két különböző módon állítható elő, amelyek különböző prekurzorokkal és nehézségi szintekkel rendelkeznek. A legegyszerűbb módszer [1] alacsony hozammal rendelkezik, de nem igényel néhány manipulációt és reagenseket. A másik út némi erőfeszítést igényel, de jó hozamot kap. A szintézis utolsó lépése a Flash-kromatográfia, amely annyira nem tetszik a földalatti alacsony képzettségű vegyészek számára. Mindazonáltal a BB fórum kézikönyvek segítségével elsajátíthatja a BB fórum kézikönyvek segítségével, és sikeresen befejezheti ezt a szintézist.
Berendezések és üvegeszközök.
- 3 L és 1 L háromnyakú, kerek aljú lombikok.
- Hagyományos tölcsér.
- Szűrőpapír.
- Csepegtetőtölcsér.
- CaCl2 szárítócsövek x2.
- Fűtött mágneseskeverő.
- Laboratóriumi mérleg (0,01-100 g alkalmas).
- 1000 ml x2; 500 ml x2; 200 ml x2; 100 ml x2.
- Üvegrúd.
- 1 literes elválasztó tölcsér.
- pH-indikátor csíkok.
- 2 L Buchner-lombik és tölcsér.
- Laboratóriumi hőmérő (-10 - 250 °C).
- 30 mm átmérőjű oszlop, 5 cm magas oszlop.
- Szilikagél (F254, Merck).
- Víz/jégfürdő.
- Dean-Stark adapter/kondenzátor.
Reagensek.
- 138 g (1 mól) 4-Nitroanilin.
- 352 g (2,5 mól) benzoil-klorid.
- 215 g (1,6 mól) cink-klorid (ZnCl2).
- ~2 L desztillált víz.
- 500 ml 75%-os (V/V) kénsav (H2SO4).
- Ammónia vizes oldata (NH4OH).
- 1 L 20 %-os nátrium-hidroxid (NaOH).
- Petroléter (+némi benzol).
- 1 L száraz piridin [2].
- 740 ml toluol [2].
- 350 mL kloroform (CHCl3).
- 24 mL (314 mmol) klóracetil-klorid.
- 200 mL Tetrahidrofurán (THF).
- 42 g (0,3 mól) hexamin (hexametilén-tetramin).
- 900 mL 96%-os etil-alkohol (EtOH).
- 220 mL (2,95 mól NH3) 25%-os ammóniaoldat, sűrűsége 0,91 kg/l.
- 1 g toluolszulfonsav-hidrát.
- 600 ml diklórmetán (CH2Cl2).
Forráspont: 506,9 ± 60,0 °C 760 mm Hg-nál;
Olvadáspont: 226 - 229 °C;
Molekulatömeg: 281,27 g/mol;
Sűrűség: 1,4 ± 0,1 g/ml (20 °C);
CAS-szám: 146-22-5.
Eljárások
2-Amino-5-nitrobenzofenon (2)
1. módszer [Alacsony hozamú, egyszerű módszer]
138 g (1 mól) 4-nitroanilin (1), 352 g (2,5 mól) benzoil-klorid és 215 g (1 mól) benzoil-klorid közvetlen kondenzációja 3 literes háromnyakú, kerekfenekű lombikban.6 mól) ZnCl2 200 °C-on 2 órán át, reflux kondenzátorral, CaCl2 szárítócsővel e kondenzátor tetején, mágneses/topkeverővel és hőmérővel (keverés, reflux, nedvességvédelem); hidrolízis a lehűtés után r.t.-re, háromszoros kimosás 120 °C-on 120 °C-on forrásban lévő vízzel (1 L) elválasztótölcsérben és a barna-szürke maradék hidrolízise 500 mL 75%-os (V/V) kénsavval 3 L-es háromnyakú, kerekfenekű lombikban, visszafolyó kondenzátorral és hőmérővel 40 percig 140 °C-on (fontos, különben a termék bomlik, koncentráció, idő, hőmérséklet), r.t.-re hűtés után, részleges semlegesítése ammóniával (NH4OH) pH 2-re (!) csapadékot ad, amely 2-amino-5-nitrobenzofenonból (2) és benzoesavból áll. Ezt 1 L 20%-os NaOH-val ugyanabban a háromnyakú rb-lombikban 3 órán át keverjük, majd Buchner-lombikon és tölcséren szívószűrjük, majd elválasztótölcsérben vízzel (2 L) mossuk és rotációs elpárologtatóban (vákuum, 80 °C) szárítjuk. A termék (2) m.p. 145 °C, vagy petróleuméterből (+némi benzol) kristályosodik. A hozam mindössze 15% (nitroanilinre számítva!), 36 g.
1. módszer [Alacsony hozamú, egyszerű módszer]
138 g (1 mól) 4-nitroanilin (1), 352 g (2,5 mól) benzoil-klorid és 215 g (1 mól) benzoil-klorid közvetlen kondenzációja 3 literes háromnyakú, kerekfenekű lombikban.6 mól) ZnCl2 200 °C-on 2 órán át, reflux kondenzátorral, CaCl2 szárítócsővel e kondenzátor tetején, mágneses/topkeverővel és hőmérővel (keverés, reflux, nedvességvédelem); hidrolízis a lehűtés után r.t.-re, háromszoros kimosás 120 °C-on 120 °C-on forrásban lévő vízzel (1 L) elválasztótölcsérben és a barna-szürke maradék hidrolízise 500 mL 75%-os (V/V) kénsavval 3 L-es háromnyakú, kerekfenekű lombikban, visszafolyó kondenzátorral és hőmérővel 40 percig 140 °C-on (fontos, különben a termék bomlik, koncentráció, idő, hőmérséklet), r.t.-re hűtés után, részleges semlegesítése ammóniával (NH4OH) pH 2-re (!) csapadékot ad, amely 2-amino-5-nitrobenzofenonból (2) és benzoesavból áll. Ezt 1 L 20%-os NaOH-val ugyanabban a háromnyakú rb-lombikban 3 órán át keverjük, majd Buchner-lombikon és tölcséren szívószűrjük, majd elválasztótölcsérben vízzel (2 L) mossuk és rotációs elpárologtatóban (vákuum, 80 °C) szárítjuk. A termék (2) m.p. 145 °C, vagy petróleuméterből (+némi benzol) kristályosodik. A hozam mindössze 15% (nitroanilinre számítva!), 36 g.
MEGJEGYZÉS: Az ezekben a szintézisekben említett cink-kloridnak frissnek és vízmentesnek kell lennie, különben nem működik.
2. módszer [Bonyolultabb módszer, nagy hozammal]
Oldjunk fel 138 g (1 mol) 4-nitroanilint (1) 1 L száraz piridinben 3 L-es háromnyakú, kerek aljú lombikban hőmérővel, és cseppenként, jéghűtéssel - belső hőmérséklet 20 °C alatt - adjunk hozzá 141 g (1,01 mol) benzoil-kloridot 2 óra alatt. 30 °C-on 24 órán át keverjük, és pároljuk be szárazra a rotavapban vákuumban. A drága desztillált piridint nyerjük vissza! A maradékot 1 l 40 °C-os vízben szuszpendáljuk, a terméket szűrjük és vízzel mossuk a piridinmaradékok eltávolítása érdekében. A masszát egy 2 L-es lombikban 500 ml toluolban szuszpendáljuk, vízcsapdát és kondenzátort kapcsolunk hozzá, és az elegyet desztilláljuk a víz eltávolítására, majd a toluolt vákuumban desztilláljuk le (visszanyerjük), majd 80 °C-on vákuumban szárítjuk és mérjük (a lombikot előtte és utána mérjük meg). A hozam kb. 242 g N-benzoil-4-nitroanilin (2).
2-(klóracetamido)-5-nitrobenzofenon (3)
0,206 mol (50 g) 2-amino-5-nitrobenzofenont 250 ml száraz kloroformban 1 L-es, kétnyakú, kerekfenekű, hőmérővel ellátott lombikban feloldunk, 5 perc alatt 24 ml (314 mmol) klóracetil-kloridot adunk hozzá, 2 órán át 35 °C-on, nedvességvédelemmel (CaCl2 cső) kevergetjük. Pároljuk el az összes illékony anyagot rotációs elpárologtatóval, adjunk a maradékhoz további 100 mL kloroformot, és pároljuk be ismét teljes szárazságig.
0,206 mol (50 g) 2-amino-5-nitrobenzofenont 250 ml száraz kloroformban 1 L-es, kétnyakú, kerekfenekű, hőmérővel ellátott lombikban feloldunk, 5 perc alatt 24 ml (314 mmol) klóracetil-kloridot adunk hozzá, 2 órán át 35 °C-on, nedvességvédelemmel (CaCl2 cső) kevergetjük. Pároljuk el az összes illékony anyagot rotációs elpárologtatóval, adjunk a maradékhoz további 100 mL kloroformot, és pároljuk be ismét teljes szárazságig.
7-nitro-5-fenil-1,3-dihidro-1,4-benzodiazepin-2-on (nitrazepám) (4)
Vegyük fel az így kapott 2-(klóracetamido)-5-nitrobenzofenont (3) 200 ml THF-ben, adjunk hozzá 42 g (0,3 mól) hexamint (hexametilén-tetramin), 900 ml 96%-os alkoholt és 220 ml (2,95 mól NH3) 25%-os ammóniaoldatot, sűrűsége 0,91 kg/l 3 L-es háromnyakú, kerek aljú lombikban, hőmérővel és visszafolyási hűtővel. Refluxoljunk 6 órán át, pároljuk el (a maradékot vákuumban a rotációs elpárologtatón) az összes illékony anyagot, adjunk hozzá 240 ml toluol és 1 g toluolszulfonsav-hidrátot, és rázzuk. Refluxáljunk Dean-Stark adapterrel/kondenzátorral 90 percig, adjunk hozzá 150 ml forró vizet és hagyjuk lehűlni egy éjszakán át. Szűrjük le a barna szilárd anyagot, mossuk ki kétszer 100 mL vízzel elválasztótölcsérben, és oldjuk fel 400 mL diklórmetánban.
Vegyük fel az így kapott 2-(klóracetamido)-5-nitrobenzofenont (3) 200 ml THF-ben, adjunk hozzá 42 g (0,3 mól) hexamint (hexametilén-tetramin), 900 ml 96%-os alkoholt és 220 ml (2,95 mól NH3) 25%-os ammóniaoldatot, sűrűsége 0,91 kg/l 3 L-es háromnyakú, kerek aljú lombikban, hőmérővel és visszafolyási hűtővel. Refluxoljunk 6 órán át, pároljuk el (a maradékot vákuumban a rotációs elpárologtatón) az összes illékony anyagot, adjunk hozzá 240 ml toluol és 1 g toluolszulfonsav-hidrátot, és rázzuk. Refluxáljunk Dean-Stark adapterrel/kondenzátorral 90 percig, adjunk hozzá 150 ml forró vizet és hagyjuk lehűlni egy éjszakán át. Szűrjük le a barna szilárd anyagot, mossuk ki kétszer 100 mL vízzel elválasztótölcsérben, és oldjuk fel 400 mL diklórmetánban.
Last edited by a moderator: