A kannabisz klinikai felhasználása

[Brain]

A kannabisz körülbelül 500 molekulát tartalmaz, 18 kémiai osztályban, köztük körülbelül 100 növényi eredetű kannabiszvegyületet (fitokannabinoidok), terpéneket és flavonoidokat. A legjellemzőbb fitokannabinoidok a Δ9-tetrahidrokannabinol (THC) és a kannabidiol (CBD).

A fő kannabinoid a delta-9-tetrahidrokannabinol (Δ9-THC), amely széles körben ismert pszichoaktív hatásairól. A magas Δ9-THC-tartalmú kannabisz növényeket marihuánának nevezik, míg a magas kannabidiol (CBD) és kevés vagy egyáltalán nem Δ9-THC-tartalmú kannabisz növényeket kendernek. A CBD kevésbé erős pszichotróp hatásokkal rendelkezik.

Az egyéb kannabinoidok közé tartozik a ∆9-tetrahidrokannabinol és más, kevésbé vizsgált kannabinoidok, köztük a kannababinol (CBD) és a ∆8-tetrahidrokannabivarin.

Endokannabinoid rendszer
Az endokannabinoid rendszer egy széles körben elterjedt lipid jelzőrendszer, amely a szervezetben számos szabályozó funkciót lát el.

A rendszer a kannabinoid receptorok 1 (CB1) és 2 (CB2), valamint az endogén jelző ligandumok, az N-arachidonyl-etanolamid (AEA) és az sn-2-arachidonoil-glicerin (2-AG ) .

CB1 receptor

• Az agyban leggyakrabban előforduló G-fehérjéhez kapcsolt receptor, amely főként az axonokban és a preszinaptikus idegvégződésekben található.
• A receptor különösen gyakori a neokortexben, a hippokampuszban, a bazális ganglionokban, a kisagyban és az agytörzsben.
• Jelen van néhány nem-CNS helyen is

CB2 receptor

• Elsősorban a periférián található, ahol a citokineket és a sejtmigrációt befolyásolja.
• A CNS-ben a CB2-receptor expressziója gyulladáshoz kapcsolódik, és főként a mikrogliákban lokalizálódik.

A CB1 receptorok aktiválása a preszinaptikus idegvégződésben eredményezi:

• A káliumcsatornák aktiválódása és a feszültségfüggő kalciumcsatornák záródása.
• a preszinaptikus terminál hiperpolarizációja (a gátlás depolarizáció által kiváltott elnyomása (DSI)).
• A hiperpolarizáció közvetlenül gátolja a gátló és gerjesztő neurotranszmitterek, például a glutamát, az acetilkolin és a dopamin felszabadulását.
• Más neurotranszmitterek, köztük a szerotonin, az N-metil-D-aszpartát (NMDA), az opiát és a γ-aminovajsav (GABA) közvetett elnyomása.
• A fenti neurotranszmitterek túlaktiválódásának gátlása, ezáltal neuroprotekciót biztosítva az excitotoxicitással szemben.

Jelenleg megfigyelték, hogy az endokannabinoidok közvetlenül és közvetve számos fontos élettani folyamatot szabályoznak:
Étvágy és emésztés.

• Energiaanyagcsere
• Termogenezis
• Immunfunkció és gyulladás
• Szív- és érrendszeri funkciók.
• Idegi fejlődés
• Szinaptikus plaszticitás, tanulás és memória
• Fájdalom és nocicepció
• Mozgás és pszichomotoros viselkedés
• Alvási/ébrenléti ciklusok
• A stressz és az érzelmek szabályozása

A kannabinoidok klinikai farmakológiája
A kannabinoidok klinikai farmakológiájával kapcsolatos információk nagy részét az exogén kannabinoid, a Δ9-THC és annak a szabadidős kannabiszhasználat során kifejtett hatásai alapján végezték.

Farmakodinamika
A vizsgált kannabinoidok közé elsősorban a Δ9-THC tartozik, de volt néhány kutatás a CBD-vel, a kannabinollal (CBN), a kannabigerollal (CBG) és a tetrahidrokannabivarinnal (THCV) kapcsolatban is:

Δ9-THC.

• Δ9-THC hasonlít az anandamidhoz CB1-affinitásában, és részleges agonista a CB1-receptorokon, bár kisebb hatékonysággal, mint az anandamid.
• Még alacsonyabb hatékonyságú a CB2-receptorokon, mint a CB1-receptorokon.
• Részleges agonistaként, e receptorok expressziós szintjétől és kapcsolási hatékonyságától függően a THC vagy aktiválja őket, vagy blokkolja aktiválásukat más kannabinoidok által.
• Ez felelős a marihuána pszichoaktív hatásaiért. A pszichoaktív tulajdonságokat a CB1 receptoron keresztül közvetíti.
• Erős antioxidáns tulajdonságokkal is rendelkezik, amelyek hatásosabbak, mint az α-tokoferol és az aszkorbát.
• Neuroprotektív tulajdonságokkal is rendelkezik.

CBD.

• Nincs kimutatható pszichoaktivitása, és alacsony affinitással rendelkezik a CB1 vagy CB2 receptorokhoz.
• Annak ellenére, hogy alacsony az affinitása ezekhez a receptorokhoz, a legújabb bizonyítékok arra utalnak, hogy a CB2-receptor inverz agonizmusán keresztül CB2-antagonistaként játszik szerepet. A CB2 antagonizmus az immunsejtek migrációjának gátlásán keresztül járul hozzá a gyulladáscsökkentő hatáshoz.
• Gyulladáscsökkentő, fájdalomcsillapító, hányinger- és hányáscsillapító, antipszichotikus és anxiolitikus aktivitást feltételeznek.

11-hidroxi-▵9-THC: a THC elsődleges aktív metabolitja, és részben felelős a THC pszichoaktív hatásaiért.

CBN: a Δ9 -THC oxidatív reakciójából keletkezik, és bizonyos immunszuppresszív tulajdonságokat mutat.

CBG: részleges CB1 és CB2 receptor agonista aktivitással rendelkezik, és fájdalomcsillapító és gyulladáscsökkentő tulajdonságokkal társul.

THCV: a CB1-receptor antagonistájaként és a CB2-receptor részleges agonistájaként hat, és bizonyos görcsoldó tulajdonságokkal rendelkezhet.

Cannabichromene - nincs pszichoaktív tulajdonsága

Bár a THC és a CBD a CB1 és CB2 receptorokon keresztül hat, számos további farmakológiai hatás valószínűsíthető.

Farmakokinetika
A kannabinoidokról szóló farmakokinetikai információk azonban szinte kizárólag a fő alkotóelemre, a Δ9-THC-ra vonatkoznak. Részleges agonista aktivitással rendelkezik mind a CB1, mind a CB2 receptorokon, és aktivitással rendelkezik a nem-CB receptorokon és más célpontokon az egész szervezetben.

• Dohányzás - Gyorsabb hatáskezdet (perceken belül), a kannabinoidok magasabb vérszintje és a farmakodinamikai hatások rövid időtartama.
• Párologtatás - A kannabisz elszívásával elért plazmakoncentrációkkal összehasonlítható; a felszívódás azonban valamivel gyorsabb.
• Szájon át történő beadás - A hatás lassabb kezdete, a kannabinoidok alacsonyabb csúcsvérszintje és a farmakodinamikai hatások jóval hosszabb időtartama.
• A Δ9-THC erősen lipofil, és eloszlik a zsírszövetben, a májban, a tüdőben és a lépben.
• A kannabisztermékekből átadottΔ9-THC mennyisége azonban nem egyenletes, és ez jelentős változó a gyógyszer farmakokinetika értékelésében.
• A Δ9-THC felezési ideje egy ritkán használó esetében 1,3 nap, gyakori használók esetében pedig 5-13 nap.
• A Δ9-THC eloszlása a szervezetben szintén időfüggő, de a felszívódást követően azonnal megkezdődik.
• A kannabinoidok metabolizmusa nagyrészt a májban zajlik, és különböző metabolitok keletkeznek; ez azonban a készítmény minőségétől és az adagolás módjától függ. Például a Δ9-THC a májban a citokróm P450 (CYP) komplex enzimek által katalizált mikroszomális hidroxiláció és oxidáció révén metabolizálódik.

Gyógyászati célú kannabisztermékek
Körülbelül 150 nem engedélyezett gyógyászati célú kannabisztermék van jelen a piacon, amelyeknek meg kell felelniük a gyógyászati célú kannabiszra vonatkozó ausztrál szabványnak.

• A CBD-tartalmú termékek (≥98% tiszta CBD) a 4. jegyzékbe tartoznak [vényköteles gyógyszerek, ha orvosi felügyeletet igénylő állapotú betegeknek írják fel őket].
• Ezzel szemben a THC-termékek a 8. listán szereplő ellenőrzött gyógyszerek [ami azt jelenti, hogy a receptek felírásához az állam vagy a terület egészségügyi minisztériumának jóváhagyása szükséges, mivel a THC függőséget okozó kábítószernek minősül].

Számos termék különböző arányban tartalmaz CBD-t és THC-t, például 10:1, 20:1 vagy 50:1 arányban.

Egyes termékek csak CBD-t vagy THC-t tartalmaznak, mint magasan tisztított gyógyszerhatóanyagot (API) - tartalmazó formulák, amelyeket gyakran izolátumoknak neveznek. Ezek a készítmények nem tartalmaznak más kannabinoidokat, terpéneket vagy flavonoidokat.

Más termékek CBD-t és/vagy THC-t tartalmaznak a kannabisznövény összetevőinek teljes spektrumával, beleértve más fitokannabinoidokat (pl. kannabikromén, kannabigerol, ∆9-tetrahidrokannabinolsav vagy kannabidioilsav), valamint terpéneket és flavonoidokat, amelyek mindegyike terápiás hatással bírhat. Annak megállapításához, hogy a gyógyászati célú kannabisztermék pontosan mit tartalmaz, a gyártótól kérhető analitikai tanúsítvány. A CBD terápiás napi adagja jellemzően 50 mg és 1500 mg között van, ami nagyobb, mint a THC esetében, amely 5 mg és 20 mg között van.

Az ausztrál TGA által regisztrált egyetlen kannabiszalapú gyógyszer a Nabiximols (Sativex) és a CBD (Epidyolex).

Nabiximols (Sativex).

• Ez a speciálisan összeállított kivonat oro-nyálkahártya spray formájában kerül forgalomba, átlagos csúcs plazmakoncentrációval 2-4 órán belül.
• 80 mg Cannabis sativa L., folium cum flore (Cannabis levél és virág) borsmentaolajban lévő kivonat (nabiximolok), amely 27 mg delta-9-tetrahidrokannabinolnak (THC) és 25 mg kannabidiolnak (CBD), valamint kisebb mennyiségben más kannabinoidoknak felel meg (56 mg összes kannabinoid).
• A szklerózis multiplexhez társuló spaszticitás kezelésére javallott.

Epidyolex.

• Orálisan, fecskendőn keresztül.
• Javallott a nehezen kezelhető gyermekkori epilepsziák kezelésére.
• Az Epidyolex 100 mg CBD/ml szezámolajat tartalmaz és THC-mentes.
• Az Epidyolexet nemrégiben felvették a gyógyszerészeti ellátási rendszerbe (PBS), és az ausztrál kormány támogatja a költségeit.

Az Ausztrálián kívüli szabályozó hatóságok által törzskönyvezett, de Ausztráliában nem törzskönyvezett egyéb kannabiszgyógyszerek közé tartoznak a következők:

Dronabinol (Marinol).

• A THC izomerje, amely olaj alapú készítményként érkezik, amely aztán kapszulaként vagy folyadékként adható be. A "dronabinol" elnevezést a tiszta, szintetikusan előállított delta-9-tetrahidrokannabinolra használják, nem pedig a Sativexben található extrahált delta-9-tetrahidrokannabinolra.
• Az FDA az AIDS-betegek étvágytalanságának kezelésére, valamint a kemoterápia okozta hányinger és hányás kezelésére törzskönyvezte, amennyiben a szokásos hányinger elleni kezelések nem váltak be.

Nabilon.

• Szintetikus kannabinoid-analóg orális beadásra, amely 1-4 óra alatt éri el a plazma csúcskoncentrációját.
• Szintetikusan gyártják, és az FDA az Egyesült Államokban a kemoterápia okozta hányinger és hányás kezelésére törzskönyvezte.

A kannabisz használata mentális betegségekben

Szorongásos zavarok

A CB1 receptorral való kölcsönhatás moduláló hatással van:

• GABAerg és glutamátergikus transzmisszióra
• hipotalamusz-hipofízis-mellékvese (HPA) tengelyre
• Az immunrendszer aktiválása
• Neuroplaszticitás.
• Az anxiolitikus (és antidepresszáns hatások) a CBD szerotonerg hatásai révén is közvetíthetők az 5-HT1A receptor aktiválásán keresztül és a THC CB1 receptor agonizmusán keresztül.
• A limbikus és paralimbikus agyi területek modulációját is feltételezik.
• A CBD részben gátolhatja a THC pszichoaktív hatásait, ami anxiolízist eredményezhet.
• A vizsgálatok nem mutatnak ok-okozati összefüggést a szorongás és a kannabiszhasználat között.
• Egy kis tanulmány előnyöket mutatott ki a szociális szorongásos zavarban.
• Szociális szorongás esetén a CBD-vel történő előkezelés szignifikánsan csökkentette a szorongást, a kognitív zavarokat és a kellemetlen érzést a szociális szorongó csoport beszédteljesítményében, és szignifikánsan csökkentette a hiperalkalmasságot az anticipációs beszédben a placebocsoporthoz képest.

PTSD

A prefrontális kéregben, az amygdalában, a PAG-ban és a hippokampuszban magas koncentrációban találhatók endokannabinoid receptorok, amelyek így szerepet játszanak a félelem elsajátításában és kioltásában.

Egy 80 beteg bevonásával végzett, a PTSD tüneteit elemző kis retrospektív vizsgálatban a klinikus által kezelt poszttraumás skála DSM-IV (CAPS) tüneti pontszámainak több mint 75%-os csökkenését állapították meg, amikor a PTSD-s betegek kannabiszt használtak, mint amikor nem. További vizsgálatok folyamatban vannak.

A nabilon hatásos volt a rémálmok csökkentésében a PTSD-ben, de a leszokás után kiújulás következett be.

• Dózis PTSD-ben: 5 mg lefekvés előtt 1 órával, és 4,0 mg-ig titrálva.
• A tolerálhatóság vegyes volt.
• A hosszabb távú biztonságosságot nem állapították meg.
• Óvatosság pszichózisban vagy BPAD-ban szenvedő betegeknél.

Depresszió

• A potenciális antidepresszáns hatásokat az endokannabinoid rendszer és az 5-HT1A receptor modulációja közvetíti.
• A kannabinoidok depresszióban való alkalmazásának eredményei vegyesek.
• Egy, a nabiximolt használó rákos betegek bevonásával végzett vizsgálat a legmagasabb dózist (napi 11-16 spray) használóknál a placebóhoz képest jelentős hangulatcsökkenést mutatott.
• A kannabisz és a depresszió közötti ok-okozati összefüggés miatt a nagyobb dózisú THC-t kerülni kell a súlyos depressziós zavarban (MDD) vagy rossz hangulatban szenvedőknél.
• A potenciális ártalmak ellenére a gyógyászati kannabiszt használók körében végzett keresztmetszeti felmérés (1429 felhasználó ) azt mutatta, hogy kb. 50% használta depresszióra és 58% szorongásra, érzékelt hatékonysággal és a gyógyszeres receptek helyettesítésére.

Álmatlanság

• Csak egy RCT-t végeztek krónikus álmatlanságban. A vizsgálat kimutatta, hogy egy kannabinoid-kivonat (ZTL-101) kéthetes éjszakai szublingvális adagolása jól tolerálható volt, és javította az álmatlanság tüneteit és az alvás minőségét krónikus álmatlansági tünetekkel küzdő egyéneknél.
• A kannabinoidok másodlagos jótékony hatást mutatnak az alvásra fájdalomban, szorongásban és PTSD-ben szenvedő betegeknél, de a bizonyíték gyenge.

Pszichózis és skizofrénia

• A THC, a pszichoaktív komponens és a CB1-receptor agonista, erősen összefügg a pszichózissal, és az adatok ok-okozati összefüggésre utalnak.
• 11 európai és brazil helyszínről származó, első pszichózisos betegek bevonásával készült adatok azt mutatták, hogy a napi kannabiszhasználat a pszichotikus zavar megnövekedett esélyével járt együtt a soha nem használókhoz képest, a nagy potenciájú THC-tartalmú kannabiszfajták napi használata esetén pedig közel ötször nagyobb volt az esély.
• A THC-expozíció növeli az extracelluláris dopamin- és glutamátszintet, és csökkenti a GABA-koncentrációt a prefrontális kéregben, a striatális glutamátszint növekedése pedig összefügg az akut kannabisz-indukált pszichózissal.
• A kannabidiol (CBD) ezzel szemben nem aktiválja erősen a CB1-receptort, ami hozzájárul minimális káros pszichomimetikus hatásaihoz.
• A CBD közvetve fokozza az endogén anandamid jelátvitelt azáltal, hogy gátolja az anandamid intracelluláris lebomlását, amelyet a zsírsavamid-hidroláz (FAAH) enzim katalizál, ami hozzájárul az antipszichotikus hatásokhoz.
• Az antipszichotikus hatásokhoz hozzájáruló FAAH-gátlás alternatív mechanizmusai közé tartoznak a szerotonin 5-HT1A receptorokkal, a GPR55 receptorokkal és a tranziens receptor-potenciál vanilloid-1 receptorokkal való kölcsönhatások.
• A CBD 600-1500 mg/nap dózisban jótékony hatásúnak bizonyult a pozitív pszichotikus tünetek és a kezelésre rezisztens szkizofrénia esetében. A tanulmányok a CBD-t kiegészítő szerként írták elő, és önmagában is összehasonlították az antipszichotikumokkal. A CBD jól tolerálható volt a vizsgálatokban. Ezenkívül az anandamidszint CBD általi emelkedése klinikai javulással járt együtt.
• Egy nemrégiben végzett, egyszeri adagolású RCT azt találta, hogy 600 mg CBD átmenetileg normalizálta az aberrált agyi aktivitást a parahippokampális, striatális és középagyi területeken, ami fokozott pszichóziskockázattal jár együtt, ami potenciális védőanyagot kínál a pszichózis szempontjából magas klinikai kockázatú (CHR) fiatal betegeknél.
• Egy jelenleg is zajló klinikai vizsgálat az Egyesült Királyságban a napi 600 mg CBD hatékonyságát vizsgálja a pszichózis tüneteinek csökkentésében a pszichózis szempontjából magas klinikai kockázatú fiataloknál.

Bipoláris zavar

• A kannabiszhasználat növelheti a mánia és a bipoláris zavar kockázatát, bár a bizonyítékok nem olyan erősek, mint a pszichózis esetében.
• A CBD használatával kapcsolatos esetjelentések vegyesek.
• A CB2-receptor-agonistáknak feltételezett szerepe van a hangulat stabilizálásában.
• DHD
• A kannabiszhasználatról és az ADHD-ról szóló online fórumbeszélgetések kvalitatív elemzése azt mutatta, hogy a kannabiszt egynegyedük találta terápiás hatásúnak ADHD esetén.
• Az ADHD-s felnőttek az egyének egy alcsoportját képviselhetik, akik a kannabinoidok alkalmazását követően a tünetek csökkenését tapasztalják, és nem tapasztalnak kognitív károsodást, amint azt egy kísérleti RCT kimutatta, amelyben 30 ADHD-s felnőttnél 6 héten keresztül oromucosalis spray formájában nabiximolt (kannabinoid/terpén kombináció) alkalmaztak .