Az iskolából mindenki emlékszik: az anyagok molekulákból, a molekulák atomokból állnak. Ha az összetétel azonos, akkor az anyag is ugyanaz. A dolgok azonban ennél bonyolultabbak: két azonos összetételű molekulából az egyik lehet szükséges gyógyszer, a másik pedig veszélyes méreg.
Ma azt vizsgáljuk meg, miért működik másképp egy molekula tükörképe, miért írnak fel naponta amfetamint az űrhajósoknak, hogyan válik a ketamin "tükörképes" változata antidepresszánssá vagy altatóvá, és mi a "Contergan-tragédia".
Gondoltál már arra a tükörbe nézve, mi történne, ha a valóságos és a tükörből származó önmagadat egyesítenénk és összehasonlítanánk? Úgy tűnne, hogy mindketten ugyanolyanok lennétek - két kar, két láb... de vízszintesen tükröződnétek. Például az anyajegyed bal combján lévő anyajegy az igazi a tükröd jobb combjára vándorolna.
A helyzet hipotetikus, de úgy hangzik, mintha valamilyen rossz trip leírása lenne. A kémia világában azonban a fent leírt fantázia mindennapos, miközben a kémiai vegyületek tulajdonságai szempontjából meglehetősen fontos jelentéssel bír.
Ma azt vizsgáljuk meg, miért működik másképp egy molekula tükörképe, miért írnak fel naponta amfetamint az űrhajósoknak, hogyan válik a ketamin "tükörképes" változata antidepresszánssá vagy altatóvá, és mi a "Contergan-tragédia".
Gondoltál már arra a tükörbe nézve, mi történne, ha a valóságos és a tükörből származó önmagadat egyesítenénk és összehasonlítanánk? Úgy tűnne, hogy mindketten ugyanolyanok lennétek - két kar, két láb... de vízszintesen tükröződnétek. Például az anyajegyed bal combján lévő anyajegy az igazi a tükröd jobb combjára vándorolna.
A helyzet hipotetikus, de úgy hangzik, mintha valamilyen rossz trip leírása lenne. A kémia világában azonban a fent leírt fantázia mindennapos, miközben a kémiai vegyületek tulajdonságai szempontjából meglehetősen fontos jelentéssel bír.
Mik azok a "tükör" anyagok?
A "tükör" anyagokat optikai izomereknek nevezzük. A kifejezés egyébként nem a legsikeresebb, mivel csak a fény polarizációjának forgását írja le, amikor a fény ugyanazon anyag különböző optikai izomereinek oldatain halad át. Egy szélesebb körben használt kifejezés az enantiomerek. Ezt a fogalmat legjobban egy kép szemlélteti.
A kémiában egy vegyület csak egy konfigurációt vesz fel, az energetikailag előnyöset, amelyet az atomok elektronhéjainak kölcsönhatása okoz. Jelen esetben a háromszögpiramis (tetraéder) a központi szénatomhoz kapcsolódó atomok kölcsönös elrendeződésének ilyen előnyös konfigurációja. A "sarkainak" elrendezése pedig lehet olyan, mint a baloldali, vagy olyan, mint a jobboldali, és ezek a "tükörképek" nem kombinálhatók, akárhogy is csavarjuk őket.
A kémikusok egyébként nem sokat gondolkodnak ezen, és az optikai izomereket így nevezik: balra forgó (L-izomerek) és jobbra forgó (D-izomerek).
Úgy tűnhet, mintha a fizika vagy a kémia és háromszintű egyenleteik újabb zűrzavara lenne, de egyáltalán nem: valami csoda folytán (valójában termodinamika) kiderült, hogy mindannyian L-konformációjú aminosavakból és D-konformációjú szénhidrátokból állunk!
VoA0C6kGDy.jpeg csatolmány megtekintéseA "tükör" anyagokat optikai izomereknek nevezzük. A kifejezés egyébként nem a legsikeresebb, mivel csak a fény polarizációjának forgását írja le, amikor a fény ugyanazon anyag különböző optikai izomereinek oldatain halad át. Egy szélesebb körben használt kifejezés az enantiomerek. Ezt a fogalmat legjobban egy kép szemlélteti.
A kémiában egy vegyület csak egy konfigurációt vesz fel, az energetikailag előnyöset, amelyet az atomok elektronhéjainak kölcsönhatása okoz. Jelen esetben a háromszögpiramis (tetraéder) a központi szénatomhoz kapcsolódó atomok kölcsönös elrendeződésének ilyen előnyös konfigurációja. A "sarkainak" elrendezése pedig lehet olyan, mint a baloldali, vagy olyan, mint a jobboldali, és ezek a "tükörképek" nem kombinálhatók, akárhogy is csavarjuk őket.
A kémikusok egyébként nem sokat gondolkodnak ezen, és az optikai izomereket így nevezik: balra forgó (L-izomerek) és jobbra forgó (D-izomerek).
Úgy tűnhet, mintha a fizika vagy a kémia és háromszintű egyenleteik újabb zűrzavara lenne, de egyáltalán nem: valami csoda folytán (valójában termodinamika) kiderült, hogy mindannyian L-konformációjú aminosavakból és D-konformációjú szénhidrátokból állunk!
Természetesen vannak kivételek ez alól a szabály alól: D-aminosavak is előfordulnak a természetben, de kevés van belőlük, nagyon speciális tulajdonságokkal rendelkeznek (pl, anyagcsere-szabályozás egyes baktériumokban), és nem szerepelnek a fehérjékben.
Miller híres kísérletében, amely az ősi Föld körülményeit és az úgynevezett abiogenezis - a szerves vegyületek szervetlen anyagokból történő keletkezése - szakaszát reprodukálta, a kimenet az L- és D-aminosavak egyenlő arányú keveréke volt.
Az L-formák túlsúlyát több hipotézis is magyarázza (például, hogy a "fiatal" Nap sugárzása részben polarizálódott és elnyelte a D-aminosavakat, azok későbbi pusztulásával), de egyelőre kevéssé jutottak előre annak magyarázatában, hogy a korai ősorganizmusok miért "választották" mégis az L-aminosavakat az önreprodukcióhoz.
Egy dologban azonban minden tudós egyetért: a "homokiralitás" jelensége, vagyis a kizárólag L- vagy D-aminosavak használata a fehérjemolekulák stabilitásának egyik kulcspontja.
Érdekes módon szervezetünk nem képes a D-aminosavakat és az L-szénhidrátokat megemészteni.Ez a szép tény a biokémikus tudósokat egy nagyon szadista mentális kísérlethez,a "tükörvilág"nevű kísérlethez vezette.
Képzeljük el, hogy egy, a Földdel azonos bolygón találjuk magunkat, ahol azonban az aminosavak és szénhidrátok kiralitásai felcserélődnek. Éhen halnál (és esetleg mérgezésben), még akkor is, ha bőségesen lenne könnyen emészthető táplálék.
Miller híres kísérletében, amely az ősi Föld körülményeit és az úgynevezett abiogenezis - a szerves vegyületek szervetlen anyagokból történő keletkezése - szakaszát reprodukálta, a kimenet az L- és D-aminosavak egyenlő arányú keveréke volt.
Az L-formák túlsúlyát több hipotézis is magyarázza (például, hogy a "fiatal" Nap sugárzása részben polarizálódott és elnyelte a D-aminosavakat, azok későbbi pusztulásával), de egyelőre kevéssé jutottak előre annak magyarázatában, hogy a korai ősorganizmusok miért "választották" mégis az L-aminosavakat az önreprodukcióhoz.
Egy dologban azonban minden tudós egyetért: a "homokiralitás" jelensége, vagyis a kizárólag L- vagy D-aminosavak használata a fehérjemolekulák stabilitásának egyik kulcspontja.
Érdekes módon szervezetünk nem képes a D-aminosavakat és az L-szénhidrátokat megemészteni.Ez a szép tény a biokémikus tudósokat egy nagyon szadista mentális kísérlethez,a "tükörvilág"nevű kísérlethez vezette.
Képzeljük el, hogy egy, a Földdel azonos bolygón találjuk magunkat, ahol azonban az aminosavak és szénhidrátok kiralitásai felcserélődnek. Éhen halnál (és esetleg mérgezésben), még akkor is, ha bőségesen lenne könnyen emészthető táplálék.
Amfetamin testvérek
Lépjünk egy kicsit a biokémia mélységei fölé, és nézzük meg, hogyan befolyásolja a kiralitás a mindennapi életünket. Vegyünk például egy olyan jól ismert drogot, mint az amfetamin. Az FDA (Food and Drugs Administration,Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatóság) által engedélyezett és Adderall márkanév alatt árulják narkolepszia kezelésére.
Két enantiomerje van, az L-amfetamin (levoamfetamin) és a D-amfetamin (dextroamfetamin vagy dexedrin).
A klasszikus szintézis technikákkal a kimenet egy úgynevezett racemát, az L- és D-enantiomerek keveréke, megközelítőleg egyenlő arányban. Léteznek "sztereoszelektív" szintézismódszerek is, amelyek lehetővé teszik az egyik enantiomer szelektív előállítását.
Ami a levoamfetamin és a dexedrin biológiai tulajdonságait illeti, a különbségek igen jelentősek - a levoamfetamin nehezen jut át a BBB-n (vér-agy gát, speciális sejtek és fehérjék rendszere, amely "megszűri" az agyszövetbe jutó kémiai anyagokat), és elsősorban perifériás hatásai vannak - megnövekedett vérnyomás, fokozott szívverés.
Míg a D-enantiomer elsősorban a központi idegrendszerre hat: több mint négyszer hatékonyabb a dopamin felszabadításában, mint az L-izomer.
Lépjünk egy kicsit a biokémia mélységei fölé, és nézzük meg, hogyan befolyásolja a kiralitás a mindennapi életünket. Vegyünk például egy olyan jól ismert drogot, mint az amfetamin. Az FDA (Food and Drugs Administration,Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatóság) által engedélyezett és Adderall márkanév alatt árulják narkolepszia kezelésére.
Két enantiomerje van, az L-amfetamin (levoamfetamin) és a D-amfetamin (dextroamfetamin vagy dexedrin).
A klasszikus szintézis technikákkal a kimenet egy úgynevezett racemát, az L- és D-enantiomerek keveréke, megközelítőleg egyenlő arányban. Léteznek "sztereoszelektív" szintézismódszerek is, amelyek lehetővé teszik az egyik enantiomer szelektív előállítását.
Ami a levoamfetamin és a dexedrin biológiai tulajdonságait illeti, a különbségek igen jelentősek - a levoamfetamin nehezen jut át a BBB-n (vér-agy gát, speciális sejtek és fehérjék rendszere, amely "megszűri" az agyszövetbe jutó kémiai anyagokat), és elsősorban perifériás hatásai vannak - megnövekedett vérnyomás, fokozott szívverés.
Míg a D-enantiomer elsősorban a központi idegrendszerre hat: több mint négyszer hatékonyabb a dopamin felszabadításában, mint az L-izomer.
Miért történik ez? A biokémia egyik alapszabálya, hogy a szubsztrátnak úgy kell illeszkednie egy enzimhez, mint kulcs a zárhoz.Ugyanez a szabály igaz a farmakológiára is: egy hatóanyagnak szerkezeti affinitással kell rendelkeznie a célpontjához.
Mivel a célfehérje "kötőhelye" nem az egész molekula szerkezetét, hanem csak az egyes atomok elrendeződését ismeri fel, és ez alapján a fehérjemolekula vagy leállítja a működését, vagy aktiválódik, egy-két atom térbeli helyzetének apró eltérése óriási szerepet játszhat.
Ha alaposan megnézzük a különböző amfetamin enantiomerek ömlesztett szerkezetét, láthatjuk az atomok térbeli helyzetének különbségét (kék a nitrogénatom). Ez pedig kulcsfontosságú a fehérjékhez való kötődésben, például az azonos dopamin transzporterhez (DAT).
Mivel a célfehérje "kötőhelye" nem az egész molekula szerkezetét, hanem csak az egyes atomok elrendeződését ismeri fel, és ez alapján a fehérjemolekula vagy leállítja a működését, vagy aktiválódik, egy-két atom térbeli helyzetének apró eltérése óriási szerepet játszhat.
Ha alaposan megnézzük a különböző amfetamin enantiomerek ömlesztett szerkezetét, láthatjuk az atomok térbeli helyzetének különbségét (kék a nitrogénatom). Ez pedig kulcsfontosságú a fehérjékhez való kötődésben, például az azonos dopamin transzporterhez (DAT).
Vicces tény: a Dexedrine-t az űrgyógyászatban és az amerikai űrhajós repüléseken használták. Látod, a nyomással és a hemodinamikával való játék a gravitáció nélküli térben, a testnedvek aktív újraelosztásával elég veszélyes.De kell valami, ami az űrhajósokat tónusban tartja, nem igaz?
Íme az űrhajósok elsősegélycsomagjának összetétele - ahogy a "Elrakott/felhasznált" oszlopokbanláthatjuk, a holdkutatók előszeretettel kevertek dexedrint szkopolaminnal.
Ez a keverék a jelentések szerint rendkívül hatásos volt a hányinger kezelésére. Volt olyan előírás is, amely előírta, hogy az űrhajósoknak 10 mg dexedrint kellett bevenniük, amikor leszálltak a pályáról.
Íme az űrhajósok elsősegélycsomagjának összetétele - ahogy a "Elrakott/felhasznált" oszlopokbanláthatjuk, a holdkutatók előszeretettel kevertek dexedrint szkopolaminnal.
Ez a keverék a jelentések szerint rendkívül hatásos volt a hányinger kezelésére. Volt olyan előírás is, amely előírta, hogy az űrhajósoknak 10 mg dexedrint kellett bevenniük, amikor leszálltak a pályáról.
Biztonságos nyugtató árnyalatokkal
A különböző enantiomerek használatának történetében és farmakológiájában az amfetamin általi vicces holdhódítás mellett volt néhány nagyon sötét oldal is, mint például a thalidomid.
A nőkről ismert, hogy terhesség alatt "feltételesen beszámíthatóvá" válnak egy nagy "hormonvihar" miatt, amely álmatlanságban, hányingerben, nyugtalanságban és furcsa ízlésbeli preferenciákban nyilvánul meg, mint például lekváros sonkás szendvics követelése hajnali 1-kor. Az 1950-es évek végén az orvosok az egyre népszerűbbé váló thalidomid felé fordították figyelmüket, amely egy biztonságos, súlyos mellékhatások nélküli nyugtatószer volt.
Igen, valóban enyhítette a szorongást és a furcsa viselkedési rendellenességeket, de itt jön a csavar - korábban még soha nem használták terhességben, még patkányoknál sem.
Alig 2-3 évvel a gyakorlatba való bevezetése után az orvosokat meglepte, hogy rengeteg mindenféle deformitással született gyermek: volt, akinek nem volt lába, volt, akinek nem volt karja, és volt, aki agy nélkül született (szó szerint). Elkezdtek utánanézni a terhesség alatt felírt gyógyszerek történetének, és rátaláltak a talidomidra.
A különböző enantiomerek használatának történetében és farmakológiájában az amfetamin általi vicces holdhódítás mellett volt néhány nagyon sötét oldal is, mint például a thalidomid.
A nőkről ismert, hogy terhesség alatt "feltételesen beszámíthatóvá" válnak egy nagy "hormonvihar" miatt, amely álmatlanságban, hányingerben, nyugtalanságban és furcsa ízlésbeli preferenciákban nyilvánul meg, mint például lekváros sonkás szendvics követelése hajnali 1-kor. Az 1950-es évek végén az orvosok az egyre népszerűbbé váló thalidomid felé fordították figyelmüket, amely egy biztonságos, súlyos mellékhatások nélküli nyugtatószer volt.
Igen, valóban enyhítette a szorongást és a furcsa viselkedési rendellenességeket, de itt jön a csavar - korábban még soha nem használták terhességben, még patkányoknál sem.
Alig 2-3 évvel a gyakorlatba való bevezetése után az orvosokat meglepte, hogy rengeteg mindenféle deformitással született gyermek: volt, akinek nem volt lába, volt, akinek nem volt karja, és volt, aki agy nélkül született (szó szerint). Elkezdtek utánanézni a terhesség alatt felírt gyógyszerek történetének, és rátaláltak a talidomidra.
Természetesen azonnal leállították a használatát, és többéves vizsgálat kezdődött, hogy hogyan kerülhetett egyáltalán forgalomba. Nem fogom untatni az olvasót a kísérletek viszontagságaival, hanem rátérek a lényegre.
A szintézis, amely nem volt sztereoszelektív, két enantiomert, D- és L-enantiomert eredményezett. Az egyik valóban jó és alkalmas nyugtató volt mellékhatások nélkül, a másik teratogén, azaz veleszületett deformitásokat okozó.
A talidomid (az enantiomer gonosz testvére) mérgező hatásának lényege az volt, hogy a mustárgázhoz hasonlóan beépült a DNS-be. Bár ez csak egy a sok felfedezett toxikus hatásmechanizmus közül, de egy olyan helyzetben, amikor egy folyamatosan osztódó, ugrásszerűen növekvő sejttömegről van szó, ez a kritikus.
A szintézis, amely nem volt sztereoszelektív, két enantiomert, D- és L-enantiomert eredményezett. Az egyik valóban jó és alkalmas nyugtató volt mellékhatások nélkül, a másik teratogén, azaz veleszületett deformitásokat okozó.
A talidomid (az enantiomer gonosz testvére) mérgező hatásának lényege az volt, hogy a mustárgázhoz hasonlóan beépült a DNS-be. Bár ez csak egy a sok felfedezett toxikus hatásmechanizmus közül, de egy olyan helyzetben, amikor egy folyamatosan osztódó, ugrásszerűen növekvő sejttömegről van szó, ez a kritikus.
A gyógyszer által okozott tragikus események és fogyatékosságok sorát Contergan-tragédiának nevezték el.A legérdekesebb az, hogy a gyártó cég egyáltalán nem ment csődbe az áldozatoknak fizetett összegeken, sőt, a Grünenthal még mindig jól megy és virágzik, az opioid fájdalomcsillapító tramadol gyártásával.
És néha még egy vacak 50 millió eurót is elszipkáz különböző fogyatékkal élők szervezeteinek.
Emellett persze "szeretett" FDA-nk számos további kötelező teratogenitási tesztet vezetett be, ami a thalidomid-tragédia előtt kizárólag a gyógyszergyárak felelőssége volt.
Ketamin: hallucinogén, antidepresszáns vagy nyugtató?
Ezen kívül számos más eset is van, amikor egy vagy két atom elhelyezkedése egy molekulában kritikus volt, mint például a citalopram és az escitalopram (L-izomer) szintézisében.
A második abban különbözik az elsőtől, hogy nagyobb affinitása (szelektivitása) van a szerotonin transzporterhez, amely a szerotonint a felszabadulás után visszapumpálja a neuronba. Ha a transzportert blokkolják, megnő az az idő, amíg a szerotonin az interszinaptikus térben marad, és ennek megfelelően a gyógyszer antidepresszáns hatása is megnő.
A többi ígéretes antidepresszáns közül megemlíthetjük a ketamint, amelyet korábban kizárólag általános érzéstelenítésre használtak. Két optikai izomer - arketamin (R-ketamin) és eszketamin (S-ketamin) - formájában is létezik.
Az orvosok és a farmakológusok sokáig nem fordítottak figyelmet a racemát és a mono-felhasználású egyedi formák közötti különbségekre, de most, hogy az anyagot aktívan tanulmányozzák antidepresszánsként és a különböző szorongásos zavarok kezelésére, ezek a különbségek nagyobb figyelmet kaptak.
Az arketamin több mint 4-szer kevésbé aktív, mint az eszketamin az NMDA-receptorok tekintetében, amelyek blokkolása a tündérhallucinációkat okozza.
És néha még egy vacak 50 millió eurót is elszipkáz különböző fogyatékkal élők szervezeteinek.
Emellett persze "szeretett" FDA-nk számos további kötelező teratogenitási tesztet vezetett be, ami a thalidomid-tragédia előtt kizárólag a gyógyszergyárak felelőssége volt.
Ketamin: hallucinogén, antidepresszáns vagy nyugtató?
Ezen kívül számos más eset is van, amikor egy vagy két atom elhelyezkedése egy molekulában kritikus volt, mint például a citalopram és az escitalopram (L-izomer) szintézisében.
A második abban különbözik az elsőtől, hogy nagyobb affinitása (szelektivitása) van a szerotonin transzporterhez, amely a szerotonint a felszabadulás után visszapumpálja a neuronba. Ha a transzportert blokkolják, megnő az az idő, amíg a szerotonin az interszinaptikus térben marad, és ennek megfelelően a gyógyszer antidepresszáns hatása is megnő.
A többi ígéretes antidepresszáns közül megemlíthetjük a ketamint, amelyet korábban kizárólag általános érzéstelenítésre használtak. Két optikai izomer - arketamin (R-ketamin) és eszketamin (S-ketamin) - formájában is létezik.
Az orvosok és a farmakológusok sokáig nem fordítottak figyelmet a racemát és a mono-felhasználású egyedi formák közötti különbségekre, de most, hogy az anyagot aktívan tanulmányozzák antidepresszánsként és a különböző szorongásos zavarok kezelésére, ezek a különbségek nagyobb figyelmet kaptak.
Az arketamin több mint 4-szer kevésbé aktív, mint az eszketamin az NMDA-receptorok tekintetében, amelyek blokkolása a tündérhallucinációkat okozza.
Az R-izomer viszont két egyedülálló tulajdonsággal rendelkezik: az AMPA-receptorok (aglutamát által általában aktivált receptorok, amelyek részt vesznek az úgynevezett hosszú távú potenciál kialakításában - a memóriafolyamat egyik biológiai alapja) aktiválása és egy csak az arketaminra jellemző egyedi metabolit - (2R,6R)-HNK- képződése.
Ez az egyszerűen hidroxinorokketaminnak, pontosabban R-sztereoizomerjének nevezett metabolit mérsékelten erős pszichostimuláns és jó antidepresszáns.
Ez az egyszerűen hidroxinorokketaminnak, pontosabban R-sztereoizomerjének nevezett metabolit mérsékelten erős pszichostimuláns és jó antidepresszáns.
Ikertestvére, az eszketamin szintén említésre méltó. Ez egy erősebb NMDA-antagonista és dopamin visszavétel gátló. Ha azonban azt gondolnád, hogy ez egy jó dolog, akkor tévedsz. Ha sok van ebből a neurotranszmitterből, az ember finoman szólva is kezd úgy érezni, hogy nincs kapcsolatban a valósággal.
Ilyen állapotra példa az alkoholos delírium - mechanizmusában ez a kóros állapot részben hasonlít a tiszta eszketamin beadásának hatásaira.
Ha azonban a betegnek nagyon sok eszketamint adnak be, akkor egy nagyon enyhe (a tolerancia szempontjából) altatásbaesik, amelynek elhagyása után az illető szinte teljesen mentes lesz a posztnarkotikus agitációtól, ami elég gyakran megfigyelhető a "klasszikus" racém ketamin alkalmazásakor.
Ilyen állapotra példa az alkoholos delírium - mechanizmusában ez a kóros állapot részben hasonlít a tiszta eszketamin beadásának hatásaira.
Ha azonban a betegnek nagyon sok eszketamint adnak be, akkor egy nagyon enyhe (a tolerancia szempontjából) altatásbaesik, amelynek elhagyása után az illető szinte teljesen mentes lesz a posztnarkotikus agitációtól, ami elég gyakran megfigyelhető a "klasszikus" racém ketamin alkalmazásakor.
És ez csak egy kis töredéke a gyógyszerek optikai izomerjei biológiai aktivitásában mutatkozó különbségek lehetséges példáinak.
Jelenleg számos klinikai vizsgálat van folyamatban, amelyeknek fel kell tárniuk ezeket a klinikailag legjelentősebb aktivitásbeli különbségeket olyan anyagok esetében, amelyeket eddig csak racém keverékként használtak.
És ezek a különbségek lehetnek elhanyagolható erejűek (semmi veszélyes nem történik a beteggel, ha citalopramot használ escitalopram helyett) vagy nagyon fontosak, mint a talidomid esetében.
Jelenleg számos klinikai vizsgálat van folyamatban, amelyeknek fel kell tárniuk ezeket a klinikailag legjelentősebb aktivitásbeli különbségeket olyan anyagok esetében, amelyeket eddig csak racém keverékként használtak.
És ezek a különbségek lehetnek elhanyagolható erejűek (semmi veszélyes nem történik a beteggel, ha citalopramot használ escitalopram helyett) vagy nagyon fontosak, mint a talidomid esetében.