Bevezetés
A Wellbutrin (retardált, azonnali felszabadulású vagy retardált formában), Zyban és amfebutamonnak is nevezett bupropion egy katinon gyógyszer, amelyet a címkén major depressziós zavar és dohányzásról való leszokás esetén használnak. A bupropiont off-label is használják szezonális affektív zavar és ADHD kezelésére. A bupropiont rekreációs céllal is szedik delíriumszerű és stimuláns hatásai miatt. Ez egy noradrenalin-dopamin visszavétel gátló (NDRI) és nikotin acetilkolin receptor antagonista. Delíriumszerű hatásait a nikotinos acetilkolinreceptorok antagonizmusán keresztül fejtheti ki.
Ez a kézikönyv az anyag egyszerű szintézisét mutatja be, a módszer minden egyes lépésének részletes magyarázatával. Ez a módszer nem igényel sok vegyszert, üvegkészletet és készséget, és meglehetősen jó hozamot biztosít. A téma végén egy szintézis videó bemutatót is talál.
A bupropion, a katinon osztályba tartozó molekula, amelynek fenilgyűrűjének R3-jában egy klóratomot, az aminocsoportban pedig egy tert-btilamint helyettesítettek. A katinonok az amfetaminok egyik alkategóriája, amelyek osztoznak az amfetamin alapszerkezetén, amely egy fenilgyűrűből áll, amely egy etil-láncon keresztül egy amino (NH2)-csoporthoz kapcsolódik, és az Rα-nál további metil-szubsztitúciót tartalmaz. A bupropiont és más katinonokat az amfetaminváz béta-szénatomján lévő keton-szubsztitúció különbözteti meg, ami azt jelenti, hogy β-keto-amfetaminok.
Nehézségi fokozat: 4/10Ez a kézikönyv az anyag egyszerű szintézisét mutatja be, a módszer minden egyes lépésének részletes magyarázatával. Ez a módszer nem igényel sok vegyszert, üvegkészletet és készséget, és meglehetősen jó hozamot biztosít. A téma végén egy szintézis videó bemutatót is talál.
A bupropion, a katinon osztályba tartozó molekula, amelynek fenilgyűrűjének R3-jában egy klóratomot, az aminocsoportban pedig egy tert-btilamint helyettesítettek. A katinonok az amfetaminok egyik alkategóriája, amelyek osztoznak az amfetamin alapszerkezetén, amely egy fenilgyűrűből áll, amely egy etil-láncon keresztül egy amino (NH2)-csoporthoz kapcsolódik, és az Rα-nál további metil-szubsztitúciót tartalmaz. A bupropiont és más katinonokat az amfetaminváz béta-szénatomján lévő keton-szubsztitúció különbözteti meg, ami azt jelenti, hogy β-keto-amfetaminok.
Felszerelés és üvegeszközök.
- 50 ml-es kerekfenekű lombik (RBF);
- Mágneskeverő fűtőberendezéssel;
- Retortaállvány és bilincs a készülék rögzítéséhez;
- 50 ml-es nyomáskiegyenlítő cseppentő tölcsér;
- Vízfürdő jéggel;
- Rotovap gép;
- Vákuumforrás;
- Tölcsér;
- 250 vagy 500 ml-es elválasztótölcsér;
- Buchner-lombik és tölcsér [kis mennyiségekhez Schott-szűrő is használható];
- Laboratóriumi mérleg (0,01-100 g alkalmas) [a szintézis terhelésétől függ];
- Laboratóriumi hőmérő (10°C és 100°C között);
- 500 ml x2; 100 ml x2 főzőpohár;
- 250 ml x2 Erlenmeyer-lombik;
- Szűrőpapír;
- pH indikátor papír;
- Pasteur-pipetta (közeg);
- Üvegrúd és spatula;
Reagensek.
- 1,0 g (5,9 mmol) 3'-Klór-propiofenon (1);
- 5,0 ml diklórmetán (CH2Cl2);
- 6,0 ml (6,0 mmol) 1,0 M brómoldat (Br2) diklórmetánban;
- 5 ml t-Butilamin;
- 5 mL N-metil-pirrolidinon (NMP);
- ~250 ml desztillált víz;
- 75 mL Dietil-éter (vagy petróleuméter);
- ~100 g vízmentes kálium-karbonát (K2CO3) [vagy MgSO4, Na2SO4];
- ~50 mL sósav koncentrált (HCl:izopropil-alkohol 20:100 v:v) oldat;
Bupropion-hidroklorid [2-(tert-butilamino)-1-(3-klórfenil)propan-1-on-hidroklorid]
Forráspont: 334,8 °C 760 mm Hg-nál;
Olvadáspont: 233-234 °C;
Molekulatömeg: 276,2 g/mol;
Sűrűség: N/D;
CAS-szám: 31677-93-7 [34911-55-2 szabad bázis].
Eljárás
3'-klór-propiofenon (1) és 2-brom-3'-klór-propiofenon (2)
1,0 g (5,9 mmol) 3'-klór-propiofenont (1) egy 50 ml-es kerekfenekű lombikba (RBF), adjunk hozzá 5,0 ml diklórmetánt (CH2Cl2) és egy mágneses keverőpálcát, majd keverjük, amíg a szilárd anyag feloldódik. A lombikot szorítsuk be a motorháztetőbe, és csatlakoztassunk hozzá egy 50 ml-es nyomáskiegyenlítő csepptölcsért. Tegyünk a tölcsérbe 6,0 mL (6,0 mmol) 1,0 M Br2 CH2Cl2-ben oldott 1,0 M-os Br2-oldatot, és adjunk néhány cseppet az RBF-hez. Ha a reakció nem indul meg azonnal (a bróm színének eltűnése alapján ítélve), melegítsük fel a lombikot rövid időre kézzel vagy melegvizes fürdővel. Ha a reakció megkezdődik, a bróm színe gyorsan eltűnik, és az RBF-et jégfürdőbe kell helyezni. A brómoldatot most már cseppenként, keverés mellett adhatjuk a lombikba; a brómoldatot csak olyan gyorsan adjuk hozzá, hogy a bróm színe eltűnjön a következő csepp hozzáadása előtt. Miután az összes brómot hozzáadtuk, vegyük ki a cseppentőtölcsért, és helyezzünk be egy egyszerű desztilláló készüléket vagy rotovap-gépet. Desztillálja ki az oldószert a reakcióelegyből úgy, hogy a kevert RBF-et egy fűtött (55-60 °C) vízfürdőbe helyezi. Amikor az összes diklórmetán átdesztillálódott (a párolgási veszteségek miatt valamivel kevesebb, mint 10 ml fog összegyűlni), a desztillátum hőmérsékletének 40 °С-ra kell emelkednie (a diklórmetán b.p. értéke), vegyük ki a desztilláló készüléket.
1,0 g (5,9 mmol) 3'-klór-propiofenont (1) egy 50 ml-es kerekfenekű lombikba (RBF), adjunk hozzá 5,0 ml diklórmetánt (CH2Cl2) és egy mágneses keverőpálcát, majd keverjük, amíg a szilárd anyag feloldódik. A lombikot szorítsuk be a motorháztetőbe, és csatlakoztassunk hozzá egy 50 ml-es nyomáskiegyenlítő csepptölcsért. Tegyünk a tölcsérbe 6,0 mL (6,0 mmol) 1,0 M Br2 CH2Cl2-ben oldott 1,0 M-os Br2-oldatot, és adjunk néhány cseppet az RBF-hez. Ha a reakció nem indul meg azonnal (a bróm színének eltűnése alapján ítélve), melegítsük fel a lombikot rövid időre kézzel vagy melegvizes fürdővel. Ha a reakció megkezdődik, a bróm színe gyorsan eltűnik, és az RBF-et jégfürdőbe kell helyezni. A brómoldatot most már cseppenként, keverés mellett adhatjuk a lombikba; a brómoldatot csak olyan gyorsan adjuk hozzá, hogy a bróm színe eltűnjön a következő csepp hozzáadása előtt. Miután az összes brómot hozzáadtuk, vegyük ki a cseppentőtölcsért, és helyezzünk be egy egyszerű desztilláló készüléket vagy rotovap-gépet. Desztillálja ki az oldószert a reakcióelegyből úgy, hogy a kevert RBF-et egy fűtött (55-60 °C) vízfürdőbe helyezi. Amikor az összes diklórmetán átdesztillálódott (a párolgási veszteségek miatt valamivel kevesebb, mint 10 ml fog összegyűlni), a desztillátum hőmérsékletének 40 °С-ra kell emelkednie (a diklórmetán b.p. értéke), vegyük ki a desztilláló készüléket.
2-Bromo-3'-klorpropiofenon (2) a bupropion szabad bázisához (3)
A lombikban ebben a szakaszban visszamaradó kis mennyiségű sűrű folyadék a 2-bromo-3'-klorpropiofenon (2), amely enyhe könnyező hatású (lásd fentebb az Óvintézkedéseket). Egy tölcsér segítségével adjunk a lombikba 10 ml t-butil-amin és N-metil-pirrolidinon (NMP) 50:50 arányú keverékét, és melegítsük a (dugasz nélküli) lombikot 55-60 °C-os vízfürdőben (10 percig tartó keverés mellett). A lombik most már a (3), a bupropion szabad bázisformáját tartalmazza. [Bár a (2 ) könnyezőanyag nagy része már elfogyott a (3) képzése során, folytassa a munkát a motorháztetőben.] A lombikban a (3)-on kívül még két másik anyag van: a felesleges t-butil-amin és az NMP oldószer. Mindhárom anyag oldódik éterben, de az utóbbi kettő vízben is oldódik, míg (3) mint szabad bázis nem. Ezeket az oldhatósági különbségeket fogjuk kihasználni, hogy termékünket tiszta formában izoláljuk. A lombik tartalmát tegyük át egy elválasztó tölcsérbe, adjunk hozzá 25 ml desztillált vizet, és extraháljuk az elegyet háromszor 25 ml-es adagokkal éterrel (vagy petróleuméterrel), az éteres kivonatokat pedig gyűjtsük össze és egyesítsük egy főzőpohárban. Ne feledje, hogy minden egyes extrakció során jól rázza az elválasztótölcsért, és várjon, amíg a rétegek teljesen elválnak egymástól. [Vigyázat! Az éter nagyon illékony, és nyomás fog kialakulni!] Az éterréteg(ek) lesz(nek) felül, és tartalmazza(k) a terméket (3), míg a vizes réteg alul lesz. A vizes réteg tartalmazza az NMP oldószert és a felesleges t-butil-amint; dobja el ezt a réteget, öblítse ki a tölcsért desztillált vízzel, és az egyesített éteres kivonatokat tegye vissza az elválasztótölcsérbe. Ötször rázzuk fel az éteroldatot 25 ml vízzel, hagyjuk, hogy a rétegek minden alkalommal szétváljanak, majd dobjuk el a vizes réteget. Az éteroldatot tegyük át egy tiszta, száraz Erlenmeyer-lombikba, és a maradék vizet vízmentes K2CO3 (vagy MgSO4, Na2SO4) keverésével távolítsuk el a főzőpohárban. Addig kell K2CO3-t adnia, amíg az új anyag szabadon kavarog az oldószerben anélkül, hogy csomósodna. Átlagos hozam 75-85%.
A lombikban ebben a szakaszban visszamaradó kis mennyiségű sűrű folyadék a 2-bromo-3'-klorpropiofenon (2), amely enyhe könnyező hatású (lásd fentebb az Óvintézkedéseket). Egy tölcsér segítségével adjunk a lombikba 10 ml t-butil-amin és N-metil-pirrolidinon (NMP) 50:50 arányú keverékét, és melegítsük a (dugasz nélküli) lombikot 55-60 °C-os vízfürdőben (10 percig tartó keverés mellett). A lombik most már a (3), a bupropion szabad bázisformáját tartalmazza. [Bár a (2 ) könnyezőanyag nagy része már elfogyott a (3) képzése során, folytassa a munkát a motorháztetőben.] A lombikban a (3)-on kívül még két másik anyag van: a felesleges t-butil-amin és az NMP oldószer. Mindhárom anyag oldódik éterben, de az utóbbi kettő vízben is oldódik, míg (3) mint szabad bázis nem. Ezeket az oldhatósági különbségeket fogjuk kihasználni, hogy termékünket tiszta formában izoláljuk. A lombik tartalmát tegyük át egy elválasztó tölcsérbe, adjunk hozzá 25 ml desztillált vizet, és extraháljuk az elegyet háromszor 25 ml-es adagokkal éterrel (vagy petróleuméterrel), az éteres kivonatokat pedig gyűjtsük össze és egyesítsük egy főzőpohárban. Ne feledje, hogy minden egyes extrakció során jól rázza az elválasztótölcsért, és várjon, amíg a rétegek teljesen elválnak egymástól. [Vigyázat! Az éter nagyon illékony, és nyomás fog kialakulni!] Az éterréteg(ek) lesz(nek) felül, és tartalmazza(k) a terméket (3), míg a vizes réteg alul lesz. A vizes réteg tartalmazza az NMP oldószert és a felesleges t-butil-amint; dobja el ezt a réteget, öblítse ki a tölcsért desztillált vízzel, és az egyesített éteres kivonatokat tegye vissza az elválasztótölcsérbe. Ötször rázzuk fel az éteroldatot 25 ml vízzel, hagyjuk, hogy a rétegek minden alkalommal szétváljanak, majd dobjuk el a vizes réteget. Az éteroldatot tegyük át egy tiszta, száraz Erlenmeyer-lombikba, és a maradék vizet vízmentes K2CO3 (vagy MgSO4, Na2SO4) keverésével távolítsuk el a főzőpohárban. Addig kell K2CO3-t adnia, amíg az új anyag szabadon kavarog az oldószerben anélkül, hogy csomósodna. Átlagos hozam 75-85%.
Bupropion szabad bázis (3) - Bupropion-hidroklorid (4)
Ekkor a főzőpohárban a bupropion szabad bázisának (3) éterben oldott oldata található. A legtöbb aminhoz hasonlóan ennek a vegyületnek a szabad bázisa is oldódik éterben és nem oldódik vízben. Ha azonban a (3) savval reagál, sót képez, amely ellentétes oldhatósági tulajdonságokkal rendelkezik: éterben nem oldódik, de vízben oldódik. A legtöbb gyógyszer amin, mint például a bupropion, és szinte mindig só formájában, általában a klorid formájában kerül forgalomba és beadásra. Egy ősi konvenciót követve az aminkloridokat a gyógyszerészetben és a gyógyászatban "hidroklorid"-nak nevezik: pl. morfium-hidroklorid, fluoxetin (Prozac) hidroklorid. A hidroklorid sót főleg éterből álló oldószerkeverékben fogjuk képezni, hogy kristályos formában csapódjon ki. Az éteres oldatot egy vattával lazán lezárt tölcséren keresztül dekantáljuk egy jégfürdőben hűtött száraz főzőpohárba. A visszamaradó fehér por a szárítószer, a K2CO3. Ezt a port keverjük össze annyi friss éterrel, hogy ellepje, hagyjuk leülepedni, és dekantáljuk az étert ugyanazon a vattával tömött tölcséren keresztül (vagy használjunk egyszerű szűrőpapírt) a jégfürdőben lévő főzőpohárba. Ezután eldobhatja a vattadugót és a K2CO3 szárítószert. Egy Pasteur-pipetta segítségével cseppenként, kézi keverés mellett adjon a lehűtött éteroldathoz 20:100 v:v arányú conc. HCl:izopropil-alkohol oldatot, amíg a főzőpohár tartalma pH-papírra savas nem lesz. Néhány pipettatöltetre lesz szükség; a pH-t úgy teszteljük, hogy az oldattal megnedvesített keverőpálcát egy kis darab vízzel megnedvesített pH-papírhoz érintjük. Körülbelül az ekvivalenciapont felénél a főzőpohárban a bupropion-hidroklorid (4) csillogó fehér kristályai kezdenek képződni. Amikor a főzőpohár pH-ja < 3, elegendő sav került hozzáadásra. Fedjük le lazán a főzőpoharat egy óraüveggel, és hagyjuk, hogy 5-10 percig alaposan lehűljön a jégfürdőben. Gyűjtsük össze a kristályokat kíméletes vákuumszűréssel, mossuk ki őket kétszer kis adag éterrel, és hagyjuk őket levegőn megszáradni. [A vákuumszűrés során ne erőltessünk gyors légáramot a kristályokra; ha ezt tesszük, azok statikus elektromos töltést kaphatnak, és ha spatulával közelítjük meg őket, úgy ugrálnak a padon, mint a mexikói ugróbabok.].
Szintézis videó bemutató
Last edited by a moderator: