A kutatók korábban kétségbe vonták az AlphaFold mesterséges intelligencia eszköz hasznosságát a fehérjék szerkezetének elemzésére a gyógyszerfejlesztési folyamatban. Most azonban megtanulják, hogyan lehet hatékonyan kihasználni az előnyeit.
Az AlphaFold segítségével a tudósok képesek voltak megjósolni a fehérjék szerkezetét és azonosítani több százezer potenciális új pszichedelikus molekulát, amelyek segíthetnek új típusú antidepresszánsok létrehozásában. Ez a tanulmány volt az első példa arra, hogy az AlphaFold kattintással elérhető előrejelzései ugyanolyan hasznosak lehetnek a gyógyszerkutatásban, mint a kísérleti vizsgálatokból származó szerkezeti adatok, amelyek hónapokig vagy akár évekig is eltarthatnak.
Ezek az előrelépések aláhúzzák a londoni DeepMind által kifejlesztett AlphaFold jelentőségét, amely forradalmasította a biológia területét. Az AlphaFold nyílt adatbázisa szinte minden ismert fehérjéhez strukturális előrejelzéseket biztosít. A betegségekben szerepet játszó fehérjék struktúrái szolgálnak alapul a gyógyszeripar számára az ígéretes gyógyszerek megtalálásához és javításához. Néhány tudós azonban megkérdőjelezi, hogy az AlphaFold előrejelzései helyettesíthetik-e a hagyományos kísérleti megközelítéseket az új gyógyszerek keresésében.
Az AlphaFold segítségével a tudósok képesek voltak megjósolni a fehérjék szerkezetét és azonosítani több százezer potenciális új pszichedelikus molekulát, amelyek segíthetnek új típusú antidepresszánsok létrehozásában. Ez a tanulmány volt az első példa arra, hogy az AlphaFold kattintással elérhető előrejelzései ugyanolyan hasznosak lehetnek a gyógyszerkutatásban, mint a kísérleti vizsgálatokból származó szerkezeti adatok, amelyek hónapokig vagy akár évekig is eltarthatnak.
Ezek az előrelépések aláhúzzák a londoni DeepMind által kifejlesztett AlphaFold jelentőségét, amely forradalmasította a biológia területét. Az AlphaFold nyílt adatbázisa szinte minden ismert fehérjéhez strukturális előrejelzéseket biztosít. A betegségekben szerepet játszó fehérjék struktúrái szolgálnak alapul a gyógyszeripar számára az ígéretes gyógyszerek megtalálásához és javításához. Néhány tudós azonban megkérdőjelezi, hogy az AlphaFold előrejelzései helyettesíthetik-e a hagyományos kísérleti megközelítéseket az új gyógyszerek keresésében.
AlphaFold szkepticizmus
"Az AlphaFold egy igazi forradalom.Ha van egy jó szerkezetünk, akkor azt felhasználhatjuk gyógyszerek kifejlesztésére " - érvel Jens Karlsson, a svédországi Uppsala Egyetem számításos kémikusa.
Brian Scheuchet, a San Franciscó-i Kaliforniai Egyetem gyógyszerész-kémikusa megjegyezte, hogy az AlphaFold segítségével új gyógyszerek megtalálására tett kísérleteket gyakran jelentős szkepticizmus övezi. "Rengeteg a hype. Minden alkalommal, amikor valaki azt állítja, hogy ez vagy egy másik eszköz képes átalakítani a gyógyszerkutatás folyamatát, jogos a szkepticizmus " - tette hozzá.
Shoichet több mint egy tucat tanulmányt talált, amelyek azt mutatták, hogy az AlphaFold előrejelzései kevésbé hasznosak, mint a kísérletileg, például röntgenkrisztallográfiával nyert fehérjeszerkezetek, a potenciális gyógyszerek azonosítására az úgynevezett fehérje-ligandum dokkolás technikájával.
"Az AlphaFold egy igazi forradalom.Ha van egy jó szerkezetünk, akkor azt felhasználhatjuk gyógyszerek kifejlesztésére " - érvel Jens Karlsson, a svédországi Uppsala Egyetem számításos kémikusa.
Brian Scheuchet, a San Franciscó-i Kaliforniai Egyetem gyógyszerész-kémikusa megjegyezte, hogy az AlphaFold segítségével új gyógyszerek megtalálására tett kísérleteket gyakran jelentős szkepticizmus övezi. "Rengeteg a hype. Minden alkalommal, amikor valaki azt állítja, hogy ez vagy egy másik eszköz képes átalakítani a gyógyszerkutatás folyamatát, jogos a szkepticizmus " - tette hozzá.
Shoichet több mint egy tucat tanulmányt talált, amelyek azt mutatták, hogy az AlphaFold előrejelzései kevésbé hasznosak, mint a kísérletileg, például röntgenkrisztallográfiával nyert fehérjeszerkezetek, a potenciális gyógyszerek azonosítására az úgynevezett fehérje-ligandum dokkolás technikájával.
Ez a gyógyszerfejlesztés korai szakaszában elterjedt módszer a célfehérje kulcsfontosságú régióival való több milliárd vegyi anyag lehetséges kölcsönhatásának modellezését foglalja magában, hogy azonosítani lehessen azokat a vegyületeket, amelyek segítenek megváltoztatni a fehérje aktivitását. Korábbi tanulmányok általában azt mutatták, hogy az előre jelzett AlphaFold szerkezetek felhasználásával a modellek gyengék az adott fehérjéhez kötődő ismert gyógyszerek felismerésében.
Egy Scheuchet és Brian Roth, a Chapel Hill-i Észak-Karolinai Egyetem szerkezetbiológusa által vezetett kutatócsoport hasonló következtetésekre jutott, amikor két, neuropszichiátriai rendellenességhez kapcsolódó fehérje szerkezetét elemezte az ismert gyógyszerekhez képest. A tudósok arra voltak kíváncsiak, hogy a kísérletileg származtatott szerkezetek apró eltérései lehetnek-e az oka annak, hogy a megjósolt szerkezetek bizonyos, a fehérjékhez kötődő vegyületeket kihagytak, de más, ugyancsak ígéretes vegyületeket azonosítottak.
Ennek érdekében a kutatócsoport két fehérje kísérleti szerkezetét használta fel arra, hogy virtuálisan több százmillió potenciális gyógyszert szűrjön át. Az egyik vizsgált fehérjét, egy, a szerotonin nevű neurotranszmitterre érzékeny receptort, korábban krio-elektronmikroszkópiával azonosították. A másik fehérje, az úgynevezett σ-2 receptor szerkezetét röntgenkrisztallográfiával térképezték fel.
Anyagbeli különbségek
A kutatók hasonló szűrést végeztek az AlphaFold adatbázisból nyert fehérjemodellek alapján. Ennek eredményeként szintetizálták a legígéretesebb vegyületek százait, amelyeket mind az előre jelzett, mind a kísérleti struktúrák alapján azonosítottak, és in vitro tesztelték aktivitásukat.
Az előrejelzéseken és a kísérleti adatokon alapuló szűrés számos új gyógyszerjelöltet tárt fel. "Nem találtak hasonló tulajdonságokkal rendelkező molekulákat. Teljesen különbözőek voltak " - jegyzi meg Shoichet.
Anyagbeli különbségek
A kutatók hasonló szűrést végeztek az AlphaFold adatbázisból nyert fehérjemodellek alapján. Ennek eredményeként szintetizálták a legígéretesebb vegyületek százait, amelyeket mind az előre jelzett, mind a kísérleti struktúrák alapján azonosítottak, és in vitro tesztelték aktivitásukat.
Az előrejelzéseken és a kísérleti adatokon alapuló szűrés számos új gyógyszerjelöltet tárt fel. "Nem találtak hasonló tulajdonságokkal rendelkező molekulákat. Teljesen különbözőek voltak " - jegyzi meg Shoichet.
A csapat megtudta, hogy a "találati arány" - azon vegyületek aránya, amelyek jelentősen megváltoztatják egy fehérje aktivitását - mindkét csoport esetében közel azonos volt. Az AlphaFold-alapú struktúrák azonban azonosították azokat a szereket, amelyek a leghatékonyabban tudták aktiválni a szerotoninreceptorokat.
Az LSD pszichedelikus drog részben ezen az útvonalon keresztül hat, és sok tudós hasonló tulajdonságokkal rendelkező, nem hallucinogén vegyületeket keres potenciális antidepresszánsokként. "Ez az eredmény valóban úttörő " - kommentálja Shoichet.
A kutatók szerint Karlsson csoportjának egy még publikálásra váró tanulmánya megerősítette, hogy az AlphaFold struktúrák jól alkalmazhatók a gyógyszerkutatásban a célpontok egy népszerű osztálya - a G-fehérje kapcsolt receptorok - esetében , ahol a találati arányuk körülbelül 60%.
Az LSD pszichedelikus drog részben ezen az útvonalon keresztül hat, és sok tudós hasonló tulajdonságokkal rendelkező, nem hallucinogén vegyületeket keres potenciális antidepresszánsokként. "Ez az eredmény valóban úttörő " - kommentálja Shoichet.
A kutatók szerint Karlsson csoportjának egy még publikálásra váró tanulmánya megerősítette, hogy az AlphaFold struktúrák jól alkalmazhatók a gyógyszerkutatásban a célpontok egy népszerű osztálya - a G-fehérje kapcsolt receptorok - esetében , ahol a találati arányuk körülbelül 60%.
Előrejelzés
Karlsson hangsúlyozza, hogy a megjósolt fehérjeszerkezetekbe vetett bizalom drámaian átalakíthatja a gyógyszerkutatási folyamatot. A szerkezetek meghatározása kísérleti körülmények között nagy kihívást jelent, és sok potenciális célpont nem feltétlenül hozzáférhető a meglévő módszerek számára. "Nagyszerű lenne, ha csak megnyomhatnánk egy gombot, és kapnánk egy olyan szerkezetet, amely alkalmas a ligandumok megtalálására " - mondja.
Sriram Subramaniam, a Brit Columbia Egyetem strukturális biológusa úgy véli, hogy a Scheuchet és Roth csapata által kiválasztott két fehérje kiváló jelölt az AlphaFold alkalmazáshoz. A rokon fehérjék kísérleti modelljei és a gyógyszervegyületekkel való kölcsönhatásaik részletes térképei már rendelkezésre állnak. "Az AlphaFold megváltoztatja a játékot. Megváltoztatja a kutatási módszerek megközelítését " - teszi hozzá.
Karen Akinsanya, a Schrödinger kutatás-fejlesztésért felelős elnöke azonban hangsúlyozza, hogy az AlphaFold nem egy egyméretű megoldás. A megjósolt struktúrák bizonyos célokra hasznosak lehetnek, de nem mindenre, és korántsem egyértelmű, hogy melyek azok, amelyek alkalmazhatók. A tanulmány szerint az esetek mintegy 10%-ában az AlphaFold nagy pontosságúnak tartott előrejelzései jelentősen eltérnek a kísérleti szerkezetektől.
Karlsson hangsúlyozza, hogy a megjósolt fehérjeszerkezetekbe vetett bizalom drámaian átalakíthatja a gyógyszerkutatási folyamatot. A szerkezetek meghatározása kísérleti körülmények között nagy kihívást jelent, és sok potenciális célpont nem feltétlenül hozzáférhető a meglévő módszerek számára. "Nagyszerű lenne, ha csak megnyomhatnánk egy gombot, és kapnánk egy olyan szerkezetet, amely alkalmas a ligandumok megtalálására " - mondja.
Sriram Subramaniam, a Brit Columbia Egyetem strukturális biológusa úgy véli, hogy a Scheuchet és Roth csapata által kiválasztott két fehérje kiváló jelölt az AlphaFold alkalmazáshoz. A rokon fehérjék kísérleti modelljei és a gyógyszervegyületekkel való kölcsönhatásaik részletes térképei már rendelkezésre állnak. "Az AlphaFold megváltoztatja a játékot. Megváltoztatja a kutatási módszerek megközelítését " - teszi hozzá.
Karen Akinsanya, a Schrödinger kutatás-fejlesztésért felelős elnöke azonban hangsúlyozza, hogy az AlphaFold nem egy egyméretű megoldás. A megjósolt struktúrák bizonyos célokra hasznosak lehetnek, de nem mindenre, és korántsem egyértelmű, hogy melyek azok, amelyek alkalmazhatók. A tanulmány szerint az esetek mintegy 10%-ában az AlphaFold nagy pontosságúnak tartott előrejelzései jelentősen eltérnek a kísérleti szerkezetektől.
Akinsanya azt is megjegyzi, hogy bár az előre jelzett szerkezetek hasznosak lehetnek a potenciális vegyületek azonosításához, gyakran részletesebb kísérleti információkra van szükség az egyes jelöltek tulajdonságainak optimalizálásához.
.
Következtetés
Shoichet egyetért azzal, hogy az AlphaFold eredményei nem mindig pozitívak. "Elég sok olyan modell van, amelyet a gyenge minőségük miatt nem is vettük a fáradságot, hogy megvizsgáljuk " - állítja. Ugyanakkor megjegyezte, hogy az esetek körülbelül egyharmadában az AlphaFold előrejelzései jelentősen felgyorsíthatják a projektet. "Ez több év megtakarítást jelent, ami jelentős előny " - teszi hozzá.
Az Isomorphic Labs, a DeepMind gyógyszerfejlesztési spin-offjának egyik célja, hogy az AlphaFold segítségével új gyógyszereket találjon. A vállalat január 7-én jelentette be, hogy legalább 82,5 millió dollár értékű üzleteket kötött, hogy a Novartis és az Eli Lilly gyógyszercégek számára gyógyszereket találjanak az AlphaFoldhoz hasonló gépi tanulási technológiák segítségével.
.
Következtetés
Shoichet egyetért azzal, hogy az AlphaFold eredményei nem mindig pozitívak. "Elég sok olyan modell van, amelyet a gyenge minőségük miatt nem is vettük a fáradságot, hogy megvizsgáljuk " - állítja. Ugyanakkor megjegyezte, hogy az esetek körülbelül egyharmadában az AlphaFold előrejelzései jelentősen felgyorsíthatják a projektet. "Ez több év megtakarítást jelent, ami jelentős előny " - teszi hozzá.
Az Isomorphic Labs, a DeepMind gyógyszerfejlesztési spin-offjának egyik célja, hogy az AlphaFold segítségével új gyógyszereket találjon. A vállalat január 7-én jelentette be, hogy legalább 82,5 millió dollár értékű üzleteket kötött, hogy a Novartis és az Eli Lilly gyógyszercégek számára gyógyszereket találjanak az AlphaFoldhoz hasonló gépi tanulási technológiák segítségével.
A vállalat szerint az AlphaFold egy frissített változatát fogják használni, amely képes lesz a fehérjék szerkezetének előrejelzésére gyógyszerekkel és más kölcsönhatásban lévő molekulákkal kombinálva.
A DeepMind azonban még nem közölte, hogy ez a frissítés mikor lesz elérhető a kutatók számára, ahogyan az AlphaFold korábbi változatai esetében is történt. A fejlesztők azt tervezik, hogy hamarosan bevezetik a RoseTTAFold All-Atom nevű konkurens eszközt. A kutatók megjegyzik, hogy az ilyen eszközök nem helyettesíthetik teljesen a kísérleti módszereket, de komolyan kell venni az új gyógyszervegyületek megtalálásában rejlő lehetőségeiket.
"Sokan abban reménykednek, hogy az AlphaFold mindent meg tud csinálni önmagában, miközben sok strukturális biológus próbálja megtalálni az okokat, hogy miért van még szükség az eredményeikre. Nehéz megtalálni a megfelelő egyensúlyt " - zárja Karlsson.
A DeepMind azonban még nem közölte, hogy ez a frissítés mikor lesz elérhető a kutatók számára, ahogyan az AlphaFold korábbi változatai esetében is történt. A fejlesztők azt tervezik, hogy hamarosan bevezetik a RoseTTAFold All-Atom nevű konkurens eszközt. A kutatók megjegyzik, hogy az ilyen eszközök nem helyettesíthetik teljesen a kísérleti módszereket, de komolyan kell venni az új gyógyszervegyületek megtalálásában rejlő lehetőségeiket.
"Sokan abban reménykednek, hogy az AlphaFold mindent meg tud csinálni önmagában, miközben sok strukturális biológus próbálja megtalálni az okokat, hogy miért van még szükség az eredményeikre. Nehéz megtalálni a megfelelő egyensúlyt " - zárja Karlsson.