Bevezetés
A téma fő célja a ketamin-származékok fejlesztésével kapcsolatos kutatás bemutatása. A célmolekula a ketamin fluorszármazéka volt, amelyre vonatkozóan többlépcsős szintézisről számoltak be. Ezt az új ketamin-származékot, a 2-(2-fluorofenil)-2-metilamino-ciklohexanont fluoroketaminnak nevezték el.
Nehézségi besorolás: A nehézségi fokozat a következő: 8/10
Reagensek .
- Magnéziumforgács 2,48 g;
- Jódkristályok 0,05 g;
- Bromociklopentán 0,09 mol, 9,67 ml;
- Száraz THF 210 mL;
- 2-Fluorbenzonitril 0,075 mol, 8 mL;
- Réz(I)brómid-dimetil-szulfid komplex (CuBr*Me2S) 0,154 g;
- 100 ml desztillált víz;
- H2SO4 15% 150 mL;
- Hexán 280 mL;
- Bromsav aq HBr 47% 10,18 mL, 1,1 mol egyenérték;
- LiCl 0,03 mol, 1,26 g;
- H2O2 30%-os vizes oldat 12,30 mL, 2 mol egyenérték;
- Metil-amin 35 mL;
- Metanol 60 mL;
- Decalin 85 mL;
- PdCl2 0,25 g;
- Sósav (Hcl aq) 10 %, 160 mL;
- Nátrium-hidroxid (NaOH) 50 % aq. 80 mL;
- Kloroform 170 mL;
- Diklór-metán (DCM) 50 ml;
- HCl vizes oldat 2,9 ml 37 %;
Berendezések és üvegeszközök:
- Háromnyakú lombik 250 ml;
- Cseppentölcsér nyomáskiegyenlítéssel 200 ml;
- Visszafolyó kondenzátor;
- Gázbevezető szárítócső;
- Retortaállvány és bilincs a készülék rögzítéséhez;
- Főzőpoharak (1 L; 500 ml; 250 ml x4, 100 ml x 5);
- Fűtőlap mágneses keverővel;
- Laboratóriumi mérleg (0,01-200 g alkalmas);
- Üvegrúd és spatula;
- Mérőhenger;
- 500 ml-es elválasztó tölcsér;
- Rotációs elpárologtató;
- Alumíniumfólia;
- Tölcsér;
- Szűrőpapír;
- Oszlopkromatográfia (SiO2, n-hexán: EtOAc 8:2) készlet [opcionális];
- Buchner-lombik és tölcsér;
- Vákuumszivattyú;
Eljárások
Ciklopentil-(2-Fluorofenil)-keton szintézise (2)
Egy száraz és nitrogénnel átöblített 250 ml-es háromnyakú lombikba, amely fel volt szerelve 200 ml-es cseppentő tölcsérrel, nyomásmérleggel, DCM-szárítócsővel és gázbevezető csővel ellátott visszafolyási kondenzátorral, 2,48 g magnéziumfordítást töltöttünk. Ezután 0,05 g jódkristályt adtunk hozzá, és a lombikot kevergetés közben addig hevítettük, amíg ibolyaszínű gőz nem képződött. A lombikot szobahőmérsékletre hűtöttük, majd 0,09 mol (9,67 mL) brómciklopentánt adtunk az elegyhez száraz THF-ben (70 mL) keverés nélkül. Amikor az elegy forrni kezdett, a maradék brómciklopentánt cseppentölcséren keresztül 1 óra alatt keverés közben adtuk hozzá. Ehhez az oldathoz 0,075 mol (8 mL) 2-Fluorbenzonitrilt adtunk 140 mL THF-ben, majd hozzáadtunk 0,154 g CuBr*Me2S-t (1 mol %). Az elegyet 4 órán keresztül nitrogén alatt refluxáltuk. 25 °C-ra történő lehűtés után óvatosan 30 mL H2O-t, majd 150 mL 15%-os H2SO4-ot adtunk hozzá. 4 órás keverés után 50 mL hexánt adtunk hozzá, a szerves réteget elválasztottuk, majd a vizes réteget kétszer extraháltuk 30 mL hexánnal. Az egyesített szerves fázist MgSO4-on szárítottuk, majd 25 mL hűtött hexánnal mostuk, és csökkentett nyomáson oldószer eltávolítással koncentráltuk, így 13 g (90%) világossárga 2 olajat kaptunk.
Egy száraz és nitrogénnel átöblített 250 ml-es háromnyakú lombikba, amely fel volt szerelve 200 ml-es cseppentő tölcsérrel, nyomásmérleggel, DCM-szárítócsővel és gázbevezető csővel ellátott visszafolyási kondenzátorral, 2,48 g magnéziumfordítást töltöttünk. Ezután 0,05 g jódkristályt adtunk hozzá, és a lombikot kevergetés közben addig hevítettük, amíg ibolyaszínű gőz nem képződött. A lombikot szobahőmérsékletre hűtöttük, majd 0,09 mol (9,67 mL) brómciklopentánt adtunk az elegyhez száraz THF-ben (70 mL) keverés nélkül. Amikor az elegy forrni kezdett, a maradék brómciklopentánt cseppentölcséren keresztül 1 óra alatt keverés közben adtuk hozzá. Ehhez az oldathoz 0,075 mol (8 mL) 2-Fluorbenzonitrilt adtunk 140 mL THF-ben, majd hozzáadtunk 0,154 g CuBr*Me2S-t (1 mol %). Az elegyet 4 órán keresztül nitrogén alatt refluxáltuk. 25 °C-ra történő lehűtés után óvatosan 30 mL H2O-t, majd 150 mL 15%-os H2SO4-ot adtunk hozzá. 4 órás keverés után 50 mL hexánt adtunk hozzá, a szerves réteget elválasztottuk, majd a vizes réteget kétszer extraháltuk 30 mL hexánnal. Az egyesített szerves fázist MgSO4-on szárítottuk, majd 25 mL hűtött hexánnal mostuk, és csökkentett nyomáson oldószer eltávolítással koncentráltuk, így 13 g (90%) világossárga 2 olajat kaptunk.
Az Α-bromociklopentil(2-fluorofenil)-keton (3) szintézise
A 2. keton (0,064 mol (12,48 g)) egy alumíniumfóliával fedett lombikba került. A ketonhoz 47%-os HBr (10,18 ml, 1,1 mol ekvivalens) vizes oldatot adtunk. Miután a reakcióelegyet 5 percig kevertettük szobahőmérsékleten, 0,03 mol (1,26 g) LiCl-t adtunk az elegyhez, és az elegyet 1 percig kevertettük. Ezután lassan hozzáadtuk a H2O2 30%-os vizes oldatát (12,30 ml, 2 mol ekvivalens). A reakcióelegyet 1,5 órán keresztül 70 ℃-on melegítettük, majd óvatosan 35 mL H2O-t, majd 45 mL hexánt adtunk hozzá. A szerves réteget elválasztottuk és MgSO4 felett szárítottuk. Az oldhatatlan anyagot leszűrtük, majd az oldószert csökkentett nyomáson bepároltuk, így kaptuk a nyers reakcióelegyet (17,1 g). Ezt az olajos terméket oszlopkromatográfiával tisztítottuk (SiO2, n-hexán: EtOAc 8:2) a bromketon 3 (15,7 g, 96%) tiszta barna olajos 3 termékként keletkezett.
Α-hidroxiciklopentil-(2-flourofenil)-N-metilamin (4) szintézise
Egy lezárt üvegreaktorban 35 ml metil-amint tartalmazó, liq. N2 gőzzel α-bromociklopentil-(2-fluorfenil)-ketont (15,7 g, 0,06 mmol) adtunk. 6 órás keverés után a felesleges folyékony metil-amint hagytuk elpárologni, és 100 mL hexánt adtunk hozzá. A szerves réteget elválasztottuk, és az oldószer csökkentett nyomáson történő eltávolításával koncentráltuk, majd a nyers reakcióelegyet lehűtöttük, hogy barna kristályokat kapjunk. A kristályokat kétszer mostuk 30 mL metanollal, majd hexánból átkristályosítottuk, és 10,4 g (81%) fényes kristályokat kaptunk 4.
2-(2-Fluorofenil)-2-metilamino-ciklohexanon (5) szintézise
A 4 0,05 mol (10,4 g) α-hidroxiciklofenil-(2-flourofenil)-N-metilamint 0,05 mol (10,4 g) 85 ml dekalinban feloldottuk, majd 0,25 g PdCl2-t (3 mol %) adtunk hozzá, és 4 órán át refluxáltuk. Az oldószert csökkentett nyomáson bepároltuk, és a maradékot 160 ml sósavval (10 %) extraháltuk. Ehhez a savas oldathoz 80 ml NaOH-t (50 %-os vizes oldat) adtunk, majd 120 ml kloroformot adtunk hozzá. A szerves réteget elválasztottuk, majd a vizes réteget kétszer 25 ml kloroformmal extraháltuk. Az egyesített szerves fázist MgSO4-on szárítottuk. Az oldhatatlan anyagot leszűrtük, és a szerves oldószert csökkentett nyomáson bepároltuk, így 5,5 g (53%) tiszta, barna olajos fluor-ketamin 5 keletkezett.
1-(2-Fluorofenil)-N-metil-2-Oxo-ciklohexanaminium-klorid (6) szintézise
Az 5-(2-(2-fluorfenil)-2-metilamino-ciklohexanon 0,024 mol (5,5 g) 5-öt 100 ml H2O/DCM (50:50) keverékben oldottuk. Ezután lassan hozzáadtunk 2,9 mL 37%-os HCl vizes oldatot. A vizes réteget elválasztottuk, és a vizet csökkentett nyomáson bepároltuk. A tiszta por 1-(2-fluorfenil)-N-metil-2-oxociklohexanaminium-klorid 6 (5,6 g) 90%-os hozammal keletkezett.
Forrás:
- Moghimi, Abolghasem, et al. "Synthesis of 2-(2-fluorophenyl)-2-methylamino-cyclohexanone as a new ketamine derivative." Synthetic Communications 44.14 (2014): 2021-2028 . https://doi.org/10.1080/00397911.2014.885053. https://doi.org/10.1080/00397911.2014.885053.
