Avertissement concernant cet article : ces synthèses sont tirées du brevet "US2997470A" publié au milieu des années 1950.
On peut donc supposer que les rendements donnés dans les synthèses énumérées ci-dessous peuvent être améliorés en utilisant des méthodes plus récentes de couplage de l'amine au D-lylyne.
l'amine à l'azote de l'acide D-lysergique. Par exemple, le PyBOP ou le CDI (carbonyldiimidazole) sont tous deux des agents de couplage plus récents qui ont été utilisés dans les synthèses les plus récentes.
qui ont été utilisés dans un passé plus récent et qui pourraient donner des rendements plus élevés que l'agent de couplage utilisé dans les procédures du brevet, qui sont énumérées ci-dessous.
qui sont énumérés ci-dessous. (TFAA - acide trifluoroacétique via l'anhydride mixte de l'acide lysergique)
- j'ai l'intention de mettre à jour cet article au fur et à mesure de mes recherches, toute contribution ou question serait appréciée
Préparation du TFAA - anhydride de l'acide D-lysergique :
Une solution contenant 0,01 mol de l'anhydride mixte des acides d-lysergique et trifiuoroacétique dans des ml d'acétonitrile est préparée comme suit : On dissout 0,01 mol d'acide d-lysergique dans 100 ml d'acétonitrile et on y ajoute une solution de 0,021 mol d'anhydride d'acide trifiuoroacétique dans 60 ml d'acétonitrile. La température est maintenue entre 20°C et 18°C pendant une heure et demie environ, le temps que la réaction s'achève.
Exemple 1 - Synthèse du LSB:
Laprocédure de préparation de l'anhydride de l'acide d-lysergique TFAA (ci-dessus) est suivie, à l'exception du fait que 0,001 mole de l'anhydride mixte de l'acide lysergique et de l'acide trifluoroacétique est traitée avec 0,006 mole de sec-butylamine au lieu de 0,001 mole d'anhydride de l'acide d-lysergique et de 0,001 mole d'acide trifluoroacétique. Après évaporation de l'extrait chloroformique jusqu'à siccité, on obtient un résidu comprenant l'acide d-lysergique N-secbutyl amide et l'acide d-isolysergique N-sec-butyl amide. Le sel maléate de l'acide d-lyser gique N-secbutyl amide est préparé en dissolvant le résidu dans du méthanol, en ajoutant de l'acide maléique puis de l'éther. De fines aiguilles de maléate d'acide d-lysergique N-sec-butyl amide cristallin précipitent immédiatement. On obtient environ 30 mg de maléate d'acide dlysergique N-sec-butyl amide acide cristallin ayant un point de décomposition d'environ 216 C.
Analyse : calculée pour C H N O C, 65,43 ; H, 6,65 ; N, 9,56. Trouvé : C, 65,29 ; H, 6,71 ; N, 9,53.
Les liqueurs mères résultant de l'isolement du maléate d'acide N-sec-butyl amide de l'acide d-lysergique sont évaporées à sec et le maléate d'acide N-sec-butyl amide de l'acide d-isolysergique qu'elles contiennent est converti en la base libre correspondante par la méthode décrite dans l'exemple 1. La base libre est chromatographiée sur de l'alumine basique en utilisant un mélange benzène-chloroforme 4:1 pour l'élution. L'acide d-isolysergique N-sec-butyl amide est élué et le résidu restant après évaporation du solvant de l'éluat est cristallisé à partir du benzène, donnant l'acide d-isolysergique N-sec-butyl amide, fondant avec décomposition à environ -191 C.
Exemple 2 - Synthèse de LSM:
Une solution contenant 0,02 mol d'anhydride mixte d'acide d-lysergique et d'acide trifluoroacétique est préparée comme suit : Une suspension de 0,02 mol d'acide d-lysergique dans 225 ml d'acétonitrile préalablement refroidie à -20 C. est mélangée à une solution de 0,042 mol d'anhydride d'acide trifluoroacétique dans 100 ml d'acétonitrile également préalablement refroidie à 20 C., et 0,2 mol d'oxyde de magnésium finement divisé sont ajoutés. Le mélange réactionnel est maintenu à 20 °C pendant environ une heure et demie, après quoi l'acide lysergique en suspension se dissout et l'anhydride mixte d'acide lysergique et d'acide trifluoroacétique se forme.
La solution d'anhydride mixte est ensuite ajoutée à 0,104 mol de morpholine dissoute dans 150 ml d'acétonitrile maintenu à température ambiante. Le mélange réactionnel est laissé au repos pendant une heure et quart dans l'obscurité. Les solvants sont ensuite évaporés dans le vide et le résidu obtenu, comprenant le morpholide de l'acide lysergique, est dissous dans 400 ml de chloroforme. La solution de chloroforme est lavée douze fois avec des portions de 50 ml d'eau, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et le chloroforme est évaporé sous vide. Le résidu brun foncé qui en résulte est dissous dans 20 ml de méthanol anhydre et une solution contenant 1,2 g d'acide maléique dans 5 ml de méthanol y est ajoutée, après quoi le sel maléate du morpholide de l'acide d-lysergique est formé. Vingt-cinq millilitres d'éther diéthylique anhydre sont ensuite ajoutés. Analyse - calculée pour C H N O C, 63,56 ; H, 6,00 ; N, 9,27. Trouvé : C, 63,22 ; H, 5,75 ; N, 9,04.
Le sel de maléate est dissous dans un volume minimal d'eau et neutralisé avec du carbonate de sodium. Le mélange résultant est extrait avec des portions de trois ml de chloroforme, les extraits chloroformiques combinés sont séchés avec du sulfate de sodium, filtrés et évaporés à sec dans le vide. Le résidu est repris dans un petit volume de benzène et refroidi, ce qui donne lieu à la formation de cristaux de morpholide d'acide d-lysergique.
Le filtrat et les lavages combinés de l'isolement du maléate acide de morpholide d'acide d-lysergique sont évaporés jusqu'à siccité. Le sel de maléate d'acide du morpholide d'acide isolysergique contenu dans le résidu est dissous dans l'eau, converti en base libre correspondante par traitement au carbonate de sodium et extrait au chloroforme comme indiqué ci-dessus. La solution de chloroforme contenant la base libre est évaporée à faible volume, placée sur une colonne de 50 g d'alumine basique et chromatographiée en utilisant comme éluant un mélange benzène-chloroforme 1:1. Les fractions de l'éluat donnant un test de Van Urk positif sont combinées et évaporées à sec. La cristallisation du résidu obtenu à partir d'acétone donne environ 550 mg de morpholide d'acide isolysergique fondant à environ 199-200 C. avec décomposition.
Exemple 3 - Synthèse de MiPLA:
Une solution de 0,02 mol d'anhydride mixte d'acide dlysergique et d'acide trifluoroacétique dans 225 ml d'acétonitrile est préparée selon la procédure de "Préparation de l'anhydride d'acide D-lysergique TFAA" en haut du post. Cette solution est ajoutée à 0,104 mol de méthylisopropylamine dissoute dans 200 ml d'acétonitrile, et le mélange est laissé dans l'obscurité pendant environ une heure, puis évaporé jusqu'à siccité. Le résidu est repris dans environ 400 ml de chloroforme et la solution est lavée avec dix portions successives de 50 ml d'eau. La solution chloroformique lavée est séchée avec du sulfate de magnésium anhydre et évaporée à sec. Le résidu comprend un mélange d'amides N-méthyl N-isopropyl d'acide d-lysergique normaux et iso. Une solution de 3,5 g. du mélange d'amides dans environ 100 ml. d'un mélange de solvants chloroforme-benzène 1:9 est placée sur une colonne d'adsorption chromatographique contenant environ 110 g. d'alumine basique. Le premier litre d'éluat, en utilisant le même mélange de solvants, après évaporation du solvant d'élution et recristallisation du résidu obtenu à partir d'acétate d'éthyle, donne environ 340 mg d'acide d-lysergique N-méthyl-N-isopropyl amide, fondant à environ 196-197 C. avec décomposition. Le chromatogramme est développé avec une autre portion d'un litre du même éluant suivie de 100 ml de chloroforme pur, et ces éluats comprennent des mélanges d'amides normaux et d'isoamides. Une nouvelle élution avec 200 ml de chloroforme pur donne un éluat qui, après évaporation du solvant d'élution, produit un résidu solide d'acide d-isolysergique N-méthyl N-isopropyl amide. La recristallisation de ce résidu à partir d'acétate d'éthyle donne environ 860 mg d'acide d-isolysergique N-mcthy1 N-isopropyl amide fondant à environ 194-195 C. avec décomposition.
Analyse.calculée pour C H N O : C, 74.25 ; H, 7.79 ; N, 12.99. Trouvé : C, 73,85 ; H, 7,86 ; N, 12,78.
L'acide d-lysergique N-méthyl N-n-propyl amide est préparé comme indiqué ci-dessus en utilisant la méthyl n-propyl amine à la place de la méthyl isopropyl amine. Il est purifié sous la forme de son sel de tartrate d'acide comme indiqué dans l'exemple 9. Le tartrate d'acide N-méthyl N-n-propyl amide d'acide d-lysergique fond à environ 160 °C et se décompose.
L'acide d-isolysergique N-méthyl N-n-propyl amide est également purifié par chromatographie. Il fond à environ 180-181 °C et se décompose.
Analyse=-Calculée pour C I-I N O : C, 74.25 ; H, 7.79 ; N, 12.99. Trouvé : C, 74,24 ; H, 8,00 ; N, 12,76.
On peut donc supposer que les rendements donnés dans les synthèses énumérées ci-dessous peuvent être améliorés en utilisant des méthodes plus récentes de couplage de l'amine au D-lylyne.
l'amine à l'azote de l'acide D-lysergique. Par exemple, le PyBOP ou le CDI (carbonyldiimidazole) sont tous deux des agents de couplage plus récents qui ont été utilisés dans les synthèses les plus récentes.
qui ont été utilisés dans un passé plus récent et qui pourraient donner des rendements plus élevés que l'agent de couplage utilisé dans les procédures du brevet, qui sont énumérées ci-dessous.
qui sont énumérés ci-dessous. (TFAA - acide trifluoroacétique via l'anhydride mixte de l'acide lysergique)
- j'ai l'intention de mettre à jour cet article au fur et à mesure de mes recherches, toute contribution ou question serait appréciée
Préparation du TFAA - anhydride de l'acide D-lysergique :
Une solution contenant 0,01 mol de l'anhydride mixte des acides d-lysergique et trifiuoroacétique dans des ml d'acétonitrile est préparée comme suit : On dissout 0,01 mol d'acide d-lysergique dans 100 ml d'acétonitrile et on y ajoute une solution de 0,021 mol d'anhydride d'acide trifiuoroacétique dans 60 ml d'acétonitrile. La température est maintenue entre 20°C et 18°C pendant une heure et demie environ, le temps que la réaction s'achève.
Exemple 1 - Synthèse du LSB:
Laprocédure de préparation de l'anhydride de l'acide d-lysergique TFAA (ci-dessus) est suivie, à l'exception du fait que 0,001 mole de l'anhydride mixte de l'acide lysergique et de l'acide trifluoroacétique est traitée avec 0,006 mole de sec-butylamine au lieu de 0,001 mole d'anhydride de l'acide d-lysergique et de 0,001 mole d'acide trifluoroacétique. Après évaporation de l'extrait chloroformique jusqu'à siccité, on obtient un résidu comprenant l'acide d-lysergique N-secbutyl amide et l'acide d-isolysergique N-sec-butyl amide. Le sel maléate de l'acide d-lyser gique N-secbutyl amide est préparé en dissolvant le résidu dans du méthanol, en ajoutant de l'acide maléique puis de l'éther. De fines aiguilles de maléate d'acide d-lysergique N-sec-butyl amide cristallin précipitent immédiatement. On obtient environ 30 mg de maléate d'acide dlysergique N-sec-butyl amide acide cristallin ayant un point de décomposition d'environ 216 C.
Analyse : calculée pour C H N O C, 65,43 ; H, 6,65 ; N, 9,56. Trouvé : C, 65,29 ; H, 6,71 ; N, 9,53.
Les liqueurs mères résultant de l'isolement du maléate d'acide N-sec-butyl amide de l'acide d-lysergique sont évaporées à sec et le maléate d'acide N-sec-butyl amide de l'acide d-isolysergique qu'elles contiennent est converti en la base libre correspondante par la méthode décrite dans l'exemple 1. La base libre est chromatographiée sur de l'alumine basique en utilisant un mélange benzène-chloroforme 4:1 pour l'élution. L'acide d-isolysergique N-sec-butyl amide est élué et le résidu restant après évaporation du solvant de l'éluat est cristallisé à partir du benzène, donnant l'acide d-isolysergique N-sec-butyl amide, fondant avec décomposition à environ -191 C.
Exemple 2 - Synthèse de LSM:
Une solution contenant 0,02 mol d'anhydride mixte d'acide d-lysergique et d'acide trifluoroacétique est préparée comme suit : Une suspension de 0,02 mol d'acide d-lysergique dans 225 ml d'acétonitrile préalablement refroidie à -20 C. est mélangée à une solution de 0,042 mol d'anhydride d'acide trifluoroacétique dans 100 ml d'acétonitrile également préalablement refroidie à 20 C., et 0,2 mol d'oxyde de magnésium finement divisé sont ajoutés. Le mélange réactionnel est maintenu à 20 °C pendant environ une heure et demie, après quoi l'acide lysergique en suspension se dissout et l'anhydride mixte d'acide lysergique et d'acide trifluoroacétique se forme.
La solution d'anhydride mixte est ensuite ajoutée à 0,104 mol de morpholine dissoute dans 150 ml d'acétonitrile maintenu à température ambiante. Le mélange réactionnel est laissé au repos pendant une heure et quart dans l'obscurité. Les solvants sont ensuite évaporés dans le vide et le résidu obtenu, comprenant le morpholide de l'acide lysergique, est dissous dans 400 ml de chloroforme. La solution de chloroforme est lavée douze fois avec des portions de 50 ml d'eau, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et le chloroforme est évaporé sous vide. Le résidu brun foncé qui en résulte est dissous dans 20 ml de méthanol anhydre et une solution contenant 1,2 g d'acide maléique dans 5 ml de méthanol y est ajoutée, après quoi le sel maléate du morpholide de l'acide d-lysergique est formé. Vingt-cinq millilitres d'éther diéthylique anhydre sont ensuite ajoutés. Analyse - calculée pour C H N O C, 63,56 ; H, 6,00 ; N, 9,27. Trouvé : C, 63,22 ; H, 5,75 ; N, 9,04.
Le sel de maléate est dissous dans un volume minimal d'eau et neutralisé avec du carbonate de sodium. Le mélange résultant est extrait avec des portions de trois ml de chloroforme, les extraits chloroformiques combinés sont séchés avec du sulfate de sodium, filtrés et évaporés à sec dans le vide. Le résidu est repris dans un petit volume de benzène et refroidi, ce qui donne lieu à la formation de cristaux de morpholide d'acide d-lysergique.
Le filtrat et les lavages combinés de l'isolement du maléate acide de morpholide d'acide d-lysergique sont évaporés jusqu'à siccité. Le sel de maléate d'acide du morpholide d'acide isolysergique contenu dans le résidu est dissous dans l'eau, converti en base libre correspondante par traitement au carbonate de sodium et extrait au chloroforme comme indiqué ci-dessus. La solution de chloroforme contenant la base libre est évaporée à faible volume, placée sur une colonne de 50 g d'alumine basique et chromatographiée en utilisant comme éluant un mélange benzène-chloroforme 1:1. Les fractions de l'éluat donnant un test de Van Urk positif sont combinées et évaporées à sec. La cristallisation du résidu obtenu à partir d'acétone donne environ 550 mg de morpholide d'acide isolysergique fondant à environ 199-200 C. avec décomposition.
Exemple 3 - Synthèse de MiPLA:
Une solution de 0,02 mol d'anhydride mixte d'acide dlysergique et d'acide trifluoroacétique dans 225 ml d'acétonitrile est préparée selon la procédure de "Préparation de l'anhydride d'acide D-lysergique TFAA" en haut du post. Cette solution est ajoutée à 0,104 mol de méthylisopropylamine dissoute dans 200 ml d'acétonitrile, et le mélange est laissé dans l'obscurité pendant environ une heure, puis évaporé jusqu'à siccité. Le résidu est repris dans environ 400 ml de chloroforme et la solution est lavée avec dix portions successives de 50 ml d'eau. La solution chloroformique lavée est séchée avec du sulfate de magnésium anhydre et évaporée à sec. Le résidu comprend un mélange d'amides N-méthyl N-isopropyl d'acide d-lysergique normaux et iso. Une solution de 3,5 g. du mélange d'amides dans environ 100 ml. d'un mélange de solvants chloroforme-benzène 1:9 est placée sur une colonne d'adsorption chromatographique contenant environ 110 g. d'alumine basique. Le premier litre d'éluat, en utilisant le même mélange de solvants, après évaporation du solvant d'élution et recristallisation du résidu obtenu à partir d'acétate d'éthyle, donne environ 340 mg d'acide d-lysergique N-méthyl-N-isopropyl amide, fondant à environ 196-197 C. avec décomposition. Le chromatogramme est développé avec une autre portion d'un litre du même éluant suivie de 100 ml de chloroforme pur, et ces éluats comprennent des mélanges d'amides normaux et d'isoamides. Une nouvelle élution avec 200 ml de chloroforme pur donne un éluat qui, après évaporation du solvant d'élution, produit un résidu solide d'acide d-isolysergique N-méthyl N-isopropyl amide. La recristallisation de ce résidu à partir d'acétate d'éthyle donne environ 860 mg d'acide d-isolysergique N-mcthy1 N-isopropyl amide fondant à environ 194-195 C. avec décomposition.
Analyse.calculée pour C H N O : C, 74.25 ; H, 7.79 ; N, 12.99. Trouvé : C, 73,85 ; H, 7,86 ; N, 12,78.
L'acide d-lysergique N-méthyl N-n-propyl amide est préparé comme indiqué ci-dessus en utilisant la méthyl n-propyl amine à la place de la méthyl isopropyl amine. Il est purifié sous la forme de son sel de tartrate d'acide comme indiqué dans l'exemple 9. Le tartrate d'acide N-méthyl N-n-propyl amide d'acide d-lysergique fond à environ 160 °C et se décompose.
L'acide d-isolysergique N-méthyl N-n-propyl amide est également purifié par chromatographie. Il fond à environ 180-181 °C et se décompose.
Analyse=-Calculée pour C I-I N O : C, 74.25 ; H, 7.79 ; N, 12.99. Trouvé : C, 74,24 ; H, 8,00 ; N, 12,76.
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