Synthèse du Prozac (Fluoxétine)

[G.Patton]

Introduction

La fluoxétine est un produit pharmaceutique très vendu, utilisé pour le traitement des troubles dépressifs majeurs (TDM) et d'autres affections. La fluoxétine (également connue sous les noms de Prozac, Adofen et Sarafem; N-méthyl-3-phényl-3-[4-(trifluorométhyl)phénoxy]propan-1-amine) appartient à la classe des antidépresseurs inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS). En raison du succès et de l'importance de ces médicaments, plusieurs groupes se sont intéressés à leur préparation. Il est intéressant de noter que la fluoxétine, bien qu'étant un composé chiral, est commercialisée sous la forme d'un sel HCl racémique. Cependant, des études ont mis en évidence des propriétés pharmacologiques et pharmacocinétiques différentes en fonction de l'énantiomère de la fluoxétine. Ces données suggèrent que l'énantiomère (S) de la fluoxétine est plus actif dans l'inhibition de la sérotonine que l'énantiomère (R). En outre, l'un des principaux métabolites de la fluoxétine, la norfluoxétine (fluoxétine déméthylée), est nettement plus actif en tant qu'inhibiteur. Ici, nous rapportons une synthèse asymétrique, catalytique et efficace de la fluoxétine avec des étapes clés qui impliquent : (1) une formation d'imine in situ, (2) un protocole de β-borylation asymétrique catalysé par le cuivre qui nécessite une amine volumineuse spécifique pour bloquer la fonctionnalité de l'imine et empêcher l'addition 1,2 par rapport à l'addition 1,4 du système Cu-Bpin, (3) une réaction de transimination séquentielle, (4) une réduction de la liaison CvN et (5) un protocole d'oxydation de la C-B. Il est intéressant de noter que l'asymétrie est induite dans la deuxième étape en utilisant un ligand chiral bon marché (R/S)-diméthyl-BINAP [(R/S)-DM-BINAP)], un autre point clé est la prévalence de l'induction asymétrique tout au long des étapes synthétiques suivantes vers le produit cible.

Nous présentons ici une voie efficace, catalytique et asymétrique vers la (R)-Fluoxétine (rendement global de45 % ) par la β-borylation asymétrique d'imines α, β-insaturées, médiée par le cuivre. Bien que cette stratégie comporte six étapes, les cinq premières étapes sont réalisées selon une stratégie "one-pot", ce qui simplifie grandement la partie instrumentale. Il est important de noter que l'induction asymétrique fournie par le CuCl, modifié par un ligand chiral bon marché (R/S)-DM-BINAP L1/L2, est élevée et constante tout au long de la transformation vers les produits pharmaceutiques ciblés.

Matériel et verrerie.

• Dans des flacons à fond rond en forme de poire de 50 ou 100 ml.
• Tube de Schlenk de 100 ml.
• Ballon d'azote (5 L suffisent).
• Agitateur magnétique chauffé.
• Support d'autoclave et pince pour fixer l'appareil.
• Balance de laboratoire (de 0,01 à 100 g).
• Kit de chromatographie flash (facultatif).
• Pipettes Pasteur.
• Aspirateur à jet d'eau.
• Fiole de Buchner et entonnoir (ou petit filtre de Schott).
• Entonnoir conventionnel.
• Entonnoir à gouttes de 50 ml.
• Évaporateur rotatif (optionnel).
• Condenseur à reflux (petit).
• Entonnoir séparateur, 500 ml.
• Béchers 100 ml x2 ; 50 ml x4 ; 10 ml x2.
• Spatule.

Réactifs.

• Cinnamaldéhyde (1) 0,63 ml, 5,00 mmol.
• Benzhydrylamine 0,86 ml, 5,00 mmol.
• THF (40 mL).
• Tamis moléculaire 3 Å-MS 5,0 g.
• [CuCl( 12,0 mg, 0,12 mmol), PPh3 (62,9 mg, 0,24 mmol).
• [pour obtenir la (R)-Fluoxétine] (R)-DM-BINAP (88,2 mg, 0,12 mmol), NaOt-Bu (34,6 mg, 0,36 mmol) et B2pin2 (1,12 g, 4,4 mmol).
• Méthanol (MeOH) 8,4 mL.
• Méthylamine (MeNH2) 8 mL, 16,0 mmol, solution 2 M THF.
• Borohydrure de sodium (NaBH4) 0,46 g, 12,0 mmol.
• Hydroxyde de sodium (NaOH) 2,4 mL, w/v 20%.
• Peroxyde d'hydrogène (H2O2) 1,1 ml, p/v 35 %.
• Diméthylacétamide (DMA) 2,8 mL.
• Hydrure de sodium (NaH) 100 mg, 2,2 mmol, 60% dans de l'huile minérale.
• 4-Chlorobenzotrifluoride 354 μL, 2,4 mmol.
• EtOAc.
• Chlorure de sodium.
• Sulfate de magnésium MgSO4.
• DCM et Et3N (optionnel).

Point d'ébullition : 395,1±42,0 à 760 mm Hg ;
Point de fusion : 158,4-158,9 °C ;
Poids moléculaire : 309,33 g/mol ;
Densité : 1,2±0,1 g/ml (20 °C) ;
Numéro CAS : 54910-89-3.

Procédure

Synthèse du 3-(méthylamino)-1-phénylpropane-1-ol (9a)
1. La benzhydrylamine (0,86 ml, 5,00 mmol) et le cinnamaldéhyde (1) (0,63 ml, 5,00 mmol) ont été ajoutés à une solution agitée de THF (20 ml) et de 3 Å-MS (5,0 g) (tamis moléculaire) séché au four pendant 6 h, pour former l'imine α, β-insaturée (2) in situ dans un ballon à fond rond en forme de poire de 50 ou 100 ml.

2. Après 6 h, une partie aliquote de la solution contenant l'imine (2) formée in situ (16,0 ml, 4,00 mmol) a été transférée dans un tube de Schlenk (sous argon ou azote) contenant [pour obtenir la fluoxétine racémique] CuCl (12.0 mg, 0.12 mmol), PPh3 (62.9 mg, 0.24 mmol) ou [pour obtenir la (R)-Fluoxétine] (R)-DM-BINAP (88.2 mg, 0.12 mmol), NaOt-Bu (34.6 mg, 0.36 mmol) et B2pin2 (1.12 g, 4.4 mmol). Après 5 min, MeOH (400 μL, 10,0 mmol) a été ajouté à la solution et la réaction a été agitée pendant une nuit.

3. De la méthylamine (8 mL, 16,0 mmol, solution de THF 2 M) a été ajoutée sous argon (ou azote) et la solution résultante a été agitée pendant 1,5 h.

4. NaBH4 (0,46 g, 12,0 mmol) a été ajouté, suivi par l'ajout goutte à goutte de MeOH (8,0 mL). Le mélange a été agité pendant 3 h, puis le solvant a été éliminé sous pression réduite.

5. Du THF (20 mL) a été ajouté au résidu résultant, suivi de NaOH (2,4 mL, p/v 20%) et de H2O2 (1,1 mL, p/v 35%), et la solution a été chauffée à reflux pendant 1 h.

Après refroidissement, la solution résultante a été partagée entre EtOAc et saumure. La couche aqueuse a été extraite avec de l'EtOAc (3×). La phase organique a été séparée et séchée sur MgSO4 anhydre. Après filtration, la phase organique a été éliminée sous pression réduite pour donner un produit brut.

La purification par chromatographie sur gel de silice (DCM → DCM-MeOH-NEt3, 5 : 1 : 1 %) a donné le produit pur sous forme d'huile incolore, qui a formé un solide incolore au repos [356 mg, 54 % en utilisant PPh3 et 402 mg, 61 % en utilisant (R)-DM-BINAP].

Synthèse de la fluoxétine, N-méthyl-3-phényl-3-[4-(trifluorométhyl)phénoxy]propan-1-amine (1)
6. Le 3-(méthylamino)-1-phényl-propan-1-ol (6) (330 mg, 2,00 mmol) a été dissous dans du diméthylacétamide sec (2,8 mL) et transféré dans un tube de Schlenk séché au four et purgé avec de l'argon (ou de l'azote). NaH (100 mg, 2,2 mmol, 60% dans l'huile minérale) a été transféré directement dans la solution et chauffé (70 °C) sous argon ou azote pendant 30-40 min, ou jusqu'à ce que l'évolution de l'hydrogène ait cessé. Du chlorobenzotrifluorure de 4 (354 μL, 2,4 mmol) a été ajouté sous argon ou azote, et la solution résultante a été chauffée (100 °C) pendant 3 h.

Après refroidissement, la solution a été partagée entre le toluène et H2O et lavée (3× H2O). La phase organique a été séparée et séchée sur MgSO4 anhydre. Après filtration, la phase organique a été éliminée sous pression réduite pour donner un produit brut. La purification par chromatographie sur gel de silice (DCM → DCM-MeOH-NEt3, 5 : 1 : 1 %) a donné le produit pur sous forme d'huile jaune ( 7), (458 mg, 74 %).