Introduction
J'aimerais présenter au public de BB la synthèse classique du phénazépam (bromdihydrochlorphénylbenzodiazépine ; 7-bromo-5-(2-chlorophényl)-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépine-2-one ; Fenazepam ; BD 98) à partir de la p-bromoaniline et de l'acide o-chlorobenzoïque. Cette voie de synthèse suppose que le chimiste possède des compétences et de l'expérience dans diverses techniques de laboratoire. En même temps, cette méthode ne nécessite pas l'utilisation de réactifs exotiques ou de méthodes sévères de traitement des substances.
L'acylation de la p-bromoaniline (2) avec le chlorure d'acide o-chlorobenzoïque (3) en présence d'un catalyseur - le chlorure de zinc (ZnCl2) - donne la 2-(o-chlorobenzoylamino)-5-bromo-2-chlorobenzophénone (4), qui est hydrolysée sans isolement avec une solution aqueuse de H2SO4 en 2-amino-5-bromo-2-chlorobenzophénone (5). La 2-amino-5-bromo-2-chlorobenzophénone (5) est convertie en phénazépam sans isolement des substances intermédiaires de la manière suivante : 5 est acylé avec le chlorhydrate de chlorure d'acide aminoacétique (6) dans le chloroforme, le chlorhydrate de 2-(aminométhylcarbonylamino)-5-bromo-2-chlorobenzophénone (7) qui en résulte est converti par l'action de NH3 aqueux en base (8), qui est cyclisée thermiquement en phénazépam. Le chlorhydrate dephénazépam (6) est préparé par traitement du glycyrne PCl5 dans le chloroforme.
Poudre cristalline blanche avec une teinte crème, pratiquement insoluble dans l'eau, difficilement soluble dans l'éther, l'alcool, le chloroforme, soluble dans le benzène, le toluène, le dioxane, le diméthylformamide.
Point d'ébullition : 493,0±45,0 °C/760 mm HgL'acylation de la p-bromoaniline (2) avec le chlorure d'acide o-chlorobenzoïque (3) en présence d'un catalyseur - le chlorure de zinc (ZnCl2) - donne la 2-(o-chlorobenzoylamino)-5-bromo-2-chlorobenzophénone (4), qui est hydrolysée sans isolement avec une solution aqueuse de H2SO4 en 2-amino-5-bromo-2-chlorobenzophénone (5). La 2-amino-5-bromo-2-chlorobenzophénone (5) est convertie en phénazépam sans isolement des substances intermédiaires de la manière suivante : 5 est acylé avec le chlorhydrate de chlorure d'acide aminoacétique (6) dans le chloroforme, le chlorhydrate de 2-(aminométhylcarbonylamino)-5-bromo-2-chlorobenzophénone (7) qui en résulte est converti par l'action de NH3 aqueux en base (8), qui est cyclisée thermiquement en phénazépam. Le chlorhydrate dephénazépam (6) est préparé par traitement du glycyrne PCl5 dans le chloroforme.
Poudre cristalline blanche avec une teinte crème, pratiquement insoluble dans l'eau, difficilement soluble dans l'éther, l'alcool, le chloroforme, soluble dans le benzène, le toluène, le dioxane, le diméthylformamide.
Point de fusion : 220-222 °C
Poids moléculaire : 349,61 g/mol
Densité : 1,6±0,1 g/cm3 (20 °C)
Indice de réfraction : 1,692
Numéro CAS : 51753-57-2
Matériel et verrerie.
Ballons à fond rond de 5 L à trois cols ;Ballon à fond rond de 5 L ;
Thermomètre de laboratoire (0 °C à 200 °C) avec adaptateur de ballon ;
Bain-marie et glace ;
Réchauffeur;
Condenseur à reflux;
Agitateur magnétique;
Entonnoir à gouttes 1 L ;
5 L x2 ; 1 L x2 ; 500 ml x2 ; 100 ml x2 Béchers ;
Grands entonnoirs conventionnels x2 (~20-25 cm) ;
Fiole de Buchner de 5 L et entonnoir (grand) ;
Aspirateur à jet d'eau ;
Dessiccateur à vide;
Eprouvettes graduées de 100 et 1000 ml ;
Baguette de verre ;
Balance de laboratoire (1 - 1000 g convient) ;
Appareil de distillation avec colonne de Vigreux ;
Support de cornue et pince pour fixer l'appareil;
Fiole réceptrice (2-3 L) ;
Papier filtre ;
Entonnoir à décanter de 5 L.
Réactifs.
276 g de p-Bromoaniline (2);672 g d'acide o-Chlorobenzoïque (3);
264 g de chlorure de zinc (ZnCl2) ;
0,6 L d'acide chlorhydrique (HCl) à 14% aq. ;
3 L d'eau distillée ;
0,6 L d'acide sulfurique (H2SO4) à 72% aq. ;
500 ml d'hydroxyde de sodium (NaOH) à 20% aq. Hydroxyde de sodium (NaOH) ;
2 l de chloroforme ;
~3 l de toluène;
496 g de chlorure d'acide aminoacétique (6) ;
~500 ml de solution d'ammoniaque NH4OH aq. ;
1 l d'éthanol (96-98%) (EtOH).
2-amino-5-bromo-2-chlorobenzophénone (5)
Un mélange de 276 g de p-bromoaniline (2) et de 672 g d'acide o-chlorobenzoïque (3) dans des ballons à fond rond de 5 L à trois cols avec thermomètre est chauffé pendant 1 heure à 100-110 °C avec un condenseur à reflux, la température est augmentée à 150-160 °C, 264 g de ZnCl2 sont ajoutés, chauffés pendant 2 heures à 190-198 °C et refroidis. 0,6 l d'acide chlorhydrique (HCl) à 14 % est ajouté à la masse via un entonnoir à gouttes, chauffé à 100 °C, la couche aqueuse est séparée, la couche organique est lavée par ébullition avec 0,3 l d'eau distillée. La procédure de lavage est répétée trois fois. Après le lavage, 0,6 l d'acide sulfurique à 72 % (H2SO4) est ajouté au résidu, chauffé pendant 2 heures à 160 °C et versé dans un baker de 5 l avec un mélange de glace et d'eau. Le précipité est filtré dans un grand ballon Buchner et un entonnoir, lavé avec de l'eau distillée, agité pendant 1 heure avec une solution aqueuse de NaOH à 20 %, filtré, lavé dans une ampoule à décanter avec de l'eau jusqu'à pH 7 et séché à l'air. Le rendement de la 2-amino-5-bromo-2-chlorobenzophénone (5) de qualité technique est de 228 g, avec une teneur en substance basique de 70 %.
7-Bromo-5-(2-chlorophényl)-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépine-2-one (Fenzepam) (1)
Une solution de 850 g de 2-amino-5-bromo-2-chlorobenzophénone (5) dans 2 L de chloroforme est séchée dans un ballon à fond rond de 5 L par distillation azéotropique du mélange chloroforme et eau, 496 g de chlorure d'acide aminoacétique (6) sont ajoutés, bouillis pendant 3 heures à l'aide d'un condenseur à reflux et refroidis à température ambiante. On verse lentement au mélange une solution aqueuse diluée d'ammoniaque pour atteindre un pH de 8. La couche organique est lavée avec de l'eau dans une ampoule à décanter et évaporée à sec dans un appareil rotavap. La couche organique est lavée avec de l'eau dans une ampoule à décanter et évaporée à sec dans un appareil rotavap. 2 litres de toluène sont versés sur le résidu, chauffés jusqu'à ébullition, le mélange azéotropique de toluène et d'eau est distillé, refroidi et filtré dans un ballon de Buchner. Le phénazépam de qualité technique est cristallisé (1:60) à partir du toluène dans un baker de 5 L, filtré, le précipité est lavé avec du toluène, de l'alcool (EtOH) et séché à 100-110 °C. Rendement 250 g (26%).
Last edited: