Introduction
Cette méthode présente l'opportunité de synthétiser le Nitrazépam et la 2-amino-5-nitrobenzophénone (également connue sous le nom de Mogadon ; 7-nitro-5-phényl-1,3-dihydro-1,4-benzodiazépine-2-one). Il existe deux manières différentes de synthétiser la 2-amino-5-nitrobenzophénone, avec des précurseurs et des niveaux de difficulté différents. La méthode la plus simple [1] a un faible rendement, mais ne nécessite pas de manipulations ni de réactifs. Une autre méthode demande quelques efforts, mais vous obtiendrez un bon rendement. L'étape finale de la synthèse est la chromatographie Flash, qui n'est pas très agréable pour les chimistes clandestins peu qualifiés. Néanmoins, vous pouvez vous y habituer avec l'aide des manuels du forum BB et réaliser cette synthèse avec succès.
Matériel et verrerie.
- Ballons à fond rond de 3 L et 1 L à trois cols.
- Entonnoir conventionnel.
- Papier filtre.
- Entonnoir à gouttes.
- Tubes de séchage CaCl2 x2.
- Agitateur magnétique chauffé.
- Balance de laboratoire (de 0,01 à 100 g).
- Béchers 1000 ml x2 ; 500 ml x2 ; 200 ml x2 ; 100 ml x2.
- Baguette de verre.
- Entonnoir de séparation de 1 L.
- Bande d'indicateur de pH.
- Fiole Buchner de 2 L et entonnoir.
- Thermomètre de laboratoire (-10 - 250 °C).
- Colonne de 30 mm de diamètre, colonne de 5 cm de haut.
- Gel de silice (F254, Merck).
- Bain d'eau/de glace.
- Adaptateur/condenseur Dean-Stark.
Réactifs.
- 138 g (1 mole) de 4-Nitroaniline.
- 352 g (2,5 moles) de chorure de benzoyle.
- 215 g (1,6 moles) Chlorure de zinc (ZnCl2).
- ~2 L Eau distillée.
- 500 mL Acide sulfurique à 75% (V/V) (H2SO4).
- Solution aqueuse d'ammoniaque (NH4OH).
- 1 L d'hydroxyde de sodium (NaOH) à 20 %.
- Éther de pétrole (+ un peu de benzène).
- 1 L de pyridine sèche [2].
- 740 ml de toluène [2].
- 350 mL de chloroforme (CHCl3).
- 24 mL (314 mmole) de chlorure de chloroacétyle.
- 200 mL de tétrahydrofurane (THF).
- 42 g (0,3 moles) Hexamine (hexaméthylènetétramine).
- 900 mL Alcool éthylique à 96 % (EtOH).
- 220 mL (2,95 moles NH3) Solution d'ammoniaque à 25 %, densité 0,91 kg/L.
- 1 g d'acide toluènesulfonique hydraté.
- 600 mL de dichlorométhane (CH2Cl2).
Point d'ébullition : 506,9 ± 60,0 °C à 760 mm Hg ;
Point de fusion : 226 - 229 °C ;
Poids moléculaire : 281,27 g/mole ;
Densité : 1,4 ± 0,1 g/ml (20 °C) ;
Numéro CAS : 146-22-5.
Procédures
2-Amino-5-nitrobenzophénone (2)
Méthode 1 [Méthode facile à faible rendement]
La condensation directe dans des ballons à fond rond à trois cols de 3 L de 138 g (1 mole) de 4-nitroaniline (1), 352 g (2,5 moles) de chlorure de benzoyle et 215 g (1.6 moles) de ZnCl2 à 200 °C pendant 2 h avec un condenseur à reflux, un tube de séchage de CaCl2 au sommet de ce condenseur, une agitation magnétique/top et un thermomètre (agitation, reflux, protection contre l'humidité) ; hydrolyse après refroidissement à r.t., lavage trois fois avec de l'eau bouillante, lavage trois fois avec de l'eau bouillante (1 L) à 120 °C dans une ampoule à décanter et hydrolyse du résidu brun-gris avec 500 mL d'acide sulfurique à 75 % (V/V) dans des ballons à fond rond à trois cols de 3 L avec condenseur à reflux et thermomètre pendant 40 min. à 140 °C (important ou votre produit se décomposera, concentration, durée, température), après refroidissement jusqu'à la température de fonctionnement, la neutralisation partielle avec de l'ammoniaque (NH4OH) jusqu'à pH 2 ( !) donne un précipité composé de 2-amino-5-nitrobenzophénone (2) et d'acide benzoïque. Ce précipité est agité avec 1 L de NaOH à 20 % dans les mêmes flacons rb à trois cols pendant 3 h et filtré par aspiration sur un flacon Buchner et un entonnoir, puis lavé à l'eau (2 L) dans une ampoule à décanter et séché dans un évaporateur rotatif (sous vide, 80 °C). Le produit (2) a une p.m. de 145 °C ou est cristallisé à partir d'éther de pétrole (+ un peu de benzène). Le rendement n'est que de 15% (calculé sur la nitroaniline !), 36 g.
Méthode 1 [Méthode facile à faible rendement]
La condensation directe dans des ballons à fond rond à trois cols de 3 L de 138 g (1 mole) de 4-nitroaniline (1), 352 g (2,5 moles) de chlorure de benzoyle et 215 g (1.6 moles) de ZnCl2 à 200 °C pendant 2 h avec un condenseur à reflux, un tube de séchage de CaCl2 au sommet de ce condenseur, une agitation magnétique/top et un thermomètre (agitation, reflux, protection contre l'humidité) ; hydrolyse après refroidissement à r.t., lavage trois fois avec de l'eau bouillante, lavage trois fois avec de l'eau bouillante (1 L) à 120 °C dans une ampoule à décanter et hydrolyse du résidu brun-gris avec 500 mL d'acide sulfurique à 75 % (V/V) dans des ballons à fond rond à trois cols de 3 L avec condenseur à reflux et thermomètre pendant 40 min. à 140 °C (important ou votre produit se décomposera, concentration, durée, température), après refroidissement jusqu'à la température de fonctionnement, la neutralisation partielle avec de l'ammoniaque (NH4OH) jusqu'à pH 2 ( !) donne un précipité composé de 2-amino-5-nitrobenzophénone (2) et d'acide benzoïque. Ce précipité est agité avec 1 L de NaOH à 20 % dans les mêmes flacons rb à trois cols pendant 3 h et filtré par aspiration sur un flacon Buchner et un entonnoir, puis lavé à l'eau (2 L) dans une ampoule à décanter et séché dans un évaporateur rotatif (sous vide, 80 °C). Le produit (2) a une p.m. de 145 °C ou est cristallisé à partir d'éther de pétrole (+ un peu de benzène). Le rendement n'est que de 15% (calculé sur la nitroaniline !), 36 g.
NOTE : Le chlorure de zinc mentionné dans ces synthèses doit être frais et anhydre, sinon il ne fonctionnera pas.
Méthode 2 [Une méthode plus complexe avec un rendement élevé]
Dissoudre 138 g (1 mole) de 4-nitroaniline (1) dans 1 L de pyridine sèche dans un ballon à fond rond de 3 L à trois cols avec thermomètre et ajouter goutte à goutte avec refroidissement par la glace - température interne inférieure à 20 °C - 141 g (1,01 mole) de chlorure de benzoyle en 2 h. Agiter à 30 °C pendant 24 h et évaporer jusqu'à siccité au rotavap dans le vide. Récupérer la pyridine de distraction coûteuse ! Le reste est suspendu dans 1 L d'eau à 40 °C et le produit est filtré et lavé à l'eau pour éliminer les restes de pyridine. La masse est suspendue dans un ballon de 2 litres dans 500 ml de toluène, un piège à eau et un condenseur sont fixés, et le mélange est distillé pour éliminer l'eau, puis le toluène est distillé sous vide (récupérer) et ensuite, il est séché à 80 °C sous vide et pesé (peser le ballon avant et après). Le rendement est d'environ 242 g de N-benzoyl-4-nitroaniline (2).
2-(Сhloroacetamido)-5-nitrobenzophénone (3)
Dissoudre 0,206 moles (50 g) de 2-amino-5-nitrobenzophénone dans 250 mL de chloroforme sec dans un ballon à fond rond à deux cols de 1 L avec thermomètre, ajouter en 5 min 24 mL (314 mmole) de chlorure de chloroacétyle, agiter 2 h à 35 °C en protégeant de l'humidité (tube de CaCl2). Évaporer tous les volatils à l'évaporateur rotatif, ajouter 100 ml de chloroforme au résidu et évaporer à nouveau jusqu'à siccité totale.
Dissoudre 0,206 moles (50 g) de 2-amino-5-nitrobenzophénone dans 250 mL de chloroforme sec dans un ballon à fond rond à deux cols de 1 L avec thermomètre, ajouter en 5 min 24 mL (314 mmole) de chlorure de chloroacétyle, agiter 2 h à 35 °C en protégeant de l'humidité (tube de CaCl2). Évaporer tous les volatils à l'évaporateur rotatif, ajouter 100 ml de chloroforme au résidu et évaporer à nouveau jusqu'à siccité totale.
7-nitro-5-phényl-1,3-dihydro-1,4-benzodiazépine-2-one (Nitrazépam) (4)
Reprendre le 2-(chloroacétamido)-5-nitrobenzophénone (3) dans 200 ml de THF, ajouter 42 g (0,3 moles) d'hexamine (hexaméthylènetétramine), 900 ml d'alcool à 96 % et 220 ml (2,95 moles de NH3) de solution d'ammoniaque à 25 %, densité 0,91 kg/L dans des ballons à fond rond à trois cols de 3 litres avec thermomètre et condensateur de reflux. Reflux pendant 6 heures, évaporation (repos dans le vide à l'évaporateur rotatif) de tous les volatils, ajout de 240 mL de toluène et de 1 g d'acide toluènesulfonique hydraté et agitation. Reflux avec adaptateur/condenseur Dean-Stark pendant 90 minutes, ajouter 150 mL d'eau chaude et laisser refroidir pendant la nuit. Filtrer le solide brun, laver deux fois avec 100 mL d'eau dans une ampoule à décanter et dissoudre dans 400 mL de dichlorométhane.
Reprendre le 2-(chloroacétamido)-5-nitrobenzophénone (3) dans 200 ml de THF, ajouter 42 g (0,3 moles) d'hexamine (hexaméthylènetétramine), 900 ml d'alcool à 96 % et 220 ml (2,95 moles de NH3) de solution d'ammoniaque à 25 %, densité 0,91 kg/L dans des ballons à fond rond à trois cols de 3 litres avec thermomètre et condensateur de reflux. Reflux pendant 6 heures, évaporation (repos dans le vide à l'évaporateur rotatif) de tous les volatils, ajout de 240 mL de toluène et de 1 g d'acide toluènesulfonique hydraté et agitation. Reflux avec adaptateur/condenseur Dean-Stark pendant 90 minutes, ajouter 150 mL d'eau chaude et laisser refroidir pendant la nuit. Filtrer le solide brun, laver deux fois avec 100 mL d'eau dans une ampoule à décanter et dissoudre dans 400 mL de dichlorométhane.
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