Introduction
Ce sujet décrit un procédé très simple en deux étapes pour obtenir le précurseur du Modafinil (Provigil, Alertec, Modavigil), le diphénylméthanethioacetamide, à partir du benzhydrol (diphénylméthanol), avec un rendement de 90 % et une pureté de 95 %. Un lot de 200 g est préparé dans un récipient de 2000 ml en utilisant de l'eau comme milieu de réaction et de l'acétate d'éthyle pour la recristallisation du produit. Le bromure de diphénylméthyle est préparé in situ à partir du benzhydrol et réagit avec la thiourée dans une réaction en une seule étape pour former le sel d'isothiouronium correspondant. Le sel brut est ensuite mis en réaction avec le chloroacétamide (en générant le cation thiolate in situ), et après filtration et lavage, le diphénylméthylthioacétamide est isolé avec un excellent rendement et une bonne pureté. Aprèsoxydation du thioacétamide avec du peroxyde d'hydrogène, suivie d'une recristallisation, le rendement global du modafinil est de 67 % à partir du benzhydrol.
Point d'ébullition : 559,1 ± 50,0 °C/760 mm Hg
Point de fusion : 164 - 166 °C
Poids moléculaire : 273,35 g/mol
Densité : 1,3±0,1 g/ml (20 °C)
Indice de réfraction : 1,646
Numéro CAS : 68693-11-8
Équipement et verrerie.
- Ballons à fond rond à trois cols de 0,5, 1 et 2 L (1 et 2 suffisent) ;
- Appareil de distillation;
- Support d'autoclave et pince pour fixer l'appareil;
- Thermomètre de laboratoire (0 °C à 200 °C) avec adaptateur pour ballon ;
- Entonnoir à gouttes de 0,5 L ;
- Bain-marie ;
- Appareil de chauffage;
- Agitateur magnétique;
- Balance de laboratoire (de 0,1 à 200 g) ;
- Condenseur à reflux ;
- Aspirateur à jet d'eau ;
- Fiole de Buchner et entonnoir (ou filtre de Shott) ;
- Béchers 1 L x2 ; 200 ml x2 ; 100 ml x2 ;
- Dessiccateur à vide;
- Eprouvettes de 100 et 1000 ml ;
- Baguette de verre.
Réactifs.
- Diphénylméthanol 130 g, 0,7 mol ;
- Thiourée 65 g, 0,85 mol ;
- Hydrobromure HBr 48% aq. 130 g, 1,61 mol ;
- Eau distillée 3 L ;
- Hydroxyde de sodium [solution aqueuse NaOH 46 %] 98 ml, 1,68 mol
- Chloroacétamide 80 g, 0,84 mol ;
- Acide acétique glacial, 610 ml ;
- Peroxyde d'hydrogène (H2O2) solution à 5,8 % 500 g ;
- Métabisulfite de sodium (Na2S2O5) 18,3 g ;
- Acétate d'éthyle ~2 L ;
- Méthanol ~2 L.
Préparation du sel d'isothiouronium (IV)
Le diphénylméthanol (130 g, 0,7 mol) et la thiourée (65 g, 0,85 mol) sont ajoutés dans des ballons à fond rond de 0,5 l à trois cols, avec thermomètre et condenseur à reflux, chargés d'eau distillée (325 ml). Le mélange est chauffé à 95 °C. (une émulsion est obtenue) et 48% HBr (130 g, 1,61 moles, 2,3 équivalents) est ensuite ajouté progressivement pendant 0,5 heure via un entonnoir à gouttes. L'acide doit être ajouté jusqu'à ce que le mélange réactionnel devienne complètement clair. Le mélange est chauffé à reflux (106-107 °C) pendant 0,5 heure et refroidi à 80-85 °C. À cette température, le mélange est ensemencé avec plusieurs cristaux du produit et le mélange est agité à cette température pendant 0,5 heure, puis refroidi à 25 °C. Les cristaux incolores sont recueillis par filtration, lavés avec de l'eau (200 ml), ce qui donne environ 240 g de sel d'isothiouronium brut humide.
Préparation du diphénylméthylthioacétamide
Un ballon à fond rond à trois cols de 2 litres, muni d'un thermomètre et d'un condenseur à reflux, a été chargé de bromure de diphénylméthylisothiouronium brut obtenu par voie humide (240 g) et d'eau (700 ml). La suspension a été chauffée à 60 °C et une solution aqueuse de NaOH à 46 % (98 ml, 1,68 mol, 2,4 eq.) a été ajoutée. Le mélange réactionnel a été chauffé à 85 °C et agité jusqu'à ce que tous les solides soient dissous. Ensuite, il a été refroidi à 60 °C et du chloroacétamide (80 g, 0,84 mol, 1,2 eq.) a été ajouté en cinq portions par heure à 60-70 °C pendant une heure via un entonnoir à gouttes. La suspension est agitée à 70 °C pendant 4-5 heures. Le mélange est filtré à chaud et le gâteau est lavé avec de l'eau chaude (250 ml). Le diphénylméthylthioacétamide brut humide est obtenu à partir du diphénylméthanol à raison de 220 g, rendement : 95 %. 20 g du produit ont été recristallisés deux fois à partir d'acétate d'éthyle, séchés dans le vide pour donner 15 g du composé titre pur.
Préparation du modafinil
Un ballon à fond rond de 1,0 L à trois cols a été chargé de diphénylméthylthioacétamide brut humide (220 g) obtenu ci-dessus et d'acide acétique glacial (610 ml). Le mélange a été chauffé à 40 °C et agité jusqu'à dissolution complète. Une solution de H2O2 à 5,8 % (500 g, 1,2 eq) a été ajoutée goutte à goutte dans un entonnoir pendant 0,5 heure à 40-45 °C. Le mélange réactionnel a été agité à 40-45 °C pendant 4 heures. Ensuite, du métabisulfite de sodium (18,3 g) dans 610 ml d'eau a été ajouté afin d'éteindre le H2O2 non réagi et la suspension a été agitée pendant 0,5 heure. Le mélange réactionnel a ensuite été refroidi à 15 °C et filtré. Le gâteau a été lavé avec de l'eau (610 ml) et séché à l'air pour obtenir le modafinil humide brut (205 g). Un nouveau mélange dans de l'acétate d'éthyle à reflux avec un condenseur à reflux, suivi d'une recristallisation à partir d'une solution de méthanol et d'eau (4:1), a permis d'obtenir du modafinil pur [125 g, dosage HPLC : 99,9 %, pureté CLHP : 99,9 %, rendement : 67 % (à partir de diphénylméthanol)].
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