Introduction
La méthoxétamine (également connue sous le nom de MXE, 3-MeO-2-Oxo-PCE, 2-(éthylamino)-2-(3-méthoxyphényl)cyclohexan-1-one) est une arylcyclohexylamine et un dérivé de l'éticyclidine (PCE). Elle peut également être considérée comme le β-céto-dérivé de la 3-méthoxycyclidine (3-MeO-PCE), ou l'homologue N-éthyl de la méthoxmétamine (MXM) et de la méthoxpropamine (MXPr). Sa structure est très proche de celle de la kétamine et plus éloignée de celle du P*****.
La synthèse de la méthoxétamine est élémentaire, à l'exception de la dernière étape, qui nécessite un réacteur à micro-ondes. Le réacteur à micro-ondes peut être remplacé par un RBF à trois cols avec thermomètre et condenseur à reflux, vous devez assurer la réaction sous atmosphère inerte (c'est beaucoup plus facile que vous ne le pensez). Le 3-méthoxybenzonitrile a subi la réaction de Grignard pour former le 3-méthoxyphényl cyclopentyl cétone (1). Unebromation supplémentaire a conduit à l'alpha-bromo-cétone (2 ) qui a été traitée avec de l'éthylamine pour former la base de Schiff (3) et un chauffage final a permis d'obtenir la méthoxétamine (4).
La synthèse de la méthoxétamine est élémentaire, à l'exception de la dernière étape, qui nécessite un réacteur à micro-ondes. Le réacteur à micro-ondes peut être remplacé par un RBF à trois cols avec thermomètre et condenseur à reflux, vous devez assurer la réaction sous atmosphère inerte (c'est beaucoup plus facile que vous ne le pensez). Le 3-méthoxybenzonitrile a subi la réaction de Grignard pour former le 3-méthoxyphényl cyclopentyl cétone (1). Unebromation supplémentaire a conduit à l'alpha-bromo-cétone (2 ) qui a été traitée avec de l'éthylamine pour former la base de Schiff (3) et un chauffage final a permis d'obtenir la méthoxétamine (4).
Matériel et verrerie.
- Entonnoir à gouttes de 10 ml ;
- Ballons à fond rond (RBF) de 100 ml et 50 ml ou ballons en forme de poire ;
- Réacteur à micro-ondes ou ballon à fond rond de 10 à 50 ml avec thermomètre de laboratoire (0 °C à 200 °C) et adaptateur pour ballon ;
- Agitateur magnétique avec surface chauffante ;
- Condenseur à reflux;
- Béchers de 200 ml x2 ; 100 ml x2 ; 50 ml x2 ; 10 ml x2 ;
- Baguette de verre ;
- Entonnoir conventionnel ;
- Support d'autoclave et pince pour fixer l'appareil;
- Balance de laboratoire (de 0,01 à 100 g) ;
- Aspirateur à jet d'eau (en option) ;
- Kit dechromatographie flash (en option) ;
- Fiole de Buchner et entonnoir (le filtre de Schott peut être utilisé à la place de l'entonnoir de Buchner) 100-500 ml ;
- Ballon d'azote ou d'argon 10-20 L suffisent ;
- Entonnoir séparateur de 200 ml et/ou 500 ml ;
- Bain-marie et glace ;
- Machine Rotovap (facultatif) ;
- Baguette de verre et spatule.
Réactifs.
- Bromure de cyclopentyle 0,6 g, 4 mmol ;
- Tétrahydrofurane (THF) 20 ml ;
- Magnésium Mg 98 mg, 4,1 mmol ;
- Iode (I2) quantité cat ;
- 3-Méthoxybenzonitrile 0,5 g, 3,8 mmol ;
- Chlorure d'ammonium (NH4Cl) aq, 10 ml ;
- Eau distillée (H2O) 50 ml ;
- Éther diéthylique (Et2O) ~410 ml ;
- Sulfate de magnésium anhydre (MgSO4) ~100 g ;
- Acétate d'éthyle (EtOAc) ~ 100 ml ;
- Hexane ~100 ml ;
- Tétrachlorométhane (CCl4) 10 ml ;
- Brome (Br2) 480 mg, 6 mmol ;
- Bicarbonate de sodium saturé (NaHCO3) aq. 15 ml
- Dichlorométhane (DCM) 110 ml ;
- Éthylamine (EtNH2) 5 ml ;
- Décaline 2 ml ;
- Acide chlorhydrique aq. 15% (HCl) 45 ml ;
- Hydroxyde de sodium (NaOH) ~20 g ;
- Alcool isopropylique (IPA ; iPrOH) ~100 ml ;
Point de fusion : 244,9 °C (sel de chlorhydrate) ;
Poids moléculaire : 247,33 g/mol ;
Densité : 1,1±0,1 g/ml (20 °C) ;
Numéro CAS : 1239943-76-0 ;
Le chlorhydrate de MXE est soluble dans l'éthanol jusqu'à 10 mg/ml à 25 °C.
Procédure
Synthèse de la cyclopentyl-(3-(méthoxyphényl)cétone (1)Une solution de bromure de cyclopentyle (0,6 g, 4 mmol) dans du THF sec (5 ml) a été ajoutée goutte à goutte via un entonnoir à goutte de 10 ml au mélange de Mg (98 mg, 4,1 mmol) et de I2 (quantité cat.) dans du THF sec (10 ml) sous atmosphère d' argon ou d'azote à température ambiante dans 100 ml de RBF. Le mélange réactionnel a été chauffé à reflux pendant 1 heure, puis refroidi à 0 °C (bain d'eau glacée). Le 3-méthoxybenzonitrile (0,5 g, 3,8 mmol) dans du THF sec (5 ml) a été ajouté goutte à goutte à 0 °C et le mélange réactionnel a été agité pendant 72 heures à température ambiante. Le mélange réactionnel a été traité avec du NH4Cl saturé (aq, 10 ml), dilué avec de l'eau (50 ml) et extrait avec Et2O (3 x 60 ml). La couche organique a été séchée sur MgSO4, filtrée et concentrée sous pression réduite. Une purification supplémentaire a été effectuée par chromatographie flash (EtOAc/Hexane, 1:10). Le composé cyclopentyl-(3-méthoxyphényl)-méthanone (1 ) a été isolé sous la forme d'un liquide incolore (253 mg, rendement 33 %).
Synthèse de la 1-Bromocyclopentyl-(3-méthoxyphényl)cétone (2)
Le composé (1) (1 g, 4,9 mmol) a été dissous dans CCl4 (5 ml) et Br2 (480 mg, 6 mmol) dans CCl4 (5 ml) a été ajouté goutte à goutte via un entonnoir à goutte de 10 ml à 0 °C dans 50 ml de RBF. Le mélange réactionnel a été agité à température ambiante pendant 30 minutes. Le mélange réactionnel a été traité avec du NaHCO3 saturé (aq., 15 ml) et extrait avec du DCM (3 x 30 ml). Lacouche organique a été séchée sur MgSO4, filtrée et concentrée sous pression réduite pour donner la 1-bromocyclopentyl-(3-méthoxyphényl)méthanone (2 ) sous forme de liquide incolore (973 mg, rendement 80%).
Le composé (1) (1 g, 4,9 mmol) a été dissous dans CCl4 (5 ml) et Br2 (480 mg, 6 mmol) dans CCl4 (5 ml) a été ajouté goutte à goutte via un entonnoir à goutte de 10 ml à 0 °C dans 50 ml de RBF. Le mélange réactionnel a été agité à température ambiante pendant 30 minutes. Le mélange réactionnel a été traité avec du NaHCO3 saturé (aq., 15 ml) et extrait avec du DCM (3 x 30 ml). Lacouche organique a été séchée sur MgSO4, filtrée et concentrée sous pression réduite pour donner la 1-bromocyclopentyl-(3-méthoxyphényl)méthanone (2 ) sous forme de liquide incolore (973 mg, rendement 80%).
Synthèse du 1-((éthylimino)(3-méthoxyphényl)méthyl)cyclopentan-1-ol (3)
Le mélange du composé (2) (0,9 g, 3,2 mmol) et d'EtNH2 (5 ml) a été agité à 0 °C pendant 2 heures. Vous pouvez effectuer la réaction dans un ballon de 50 ml ou dans un ballon de 10 ml. L'éthylamine a été évaporée, de l'Et2O a été ajouté au résidu et les solides ont été filtrés à travers un ballon de Buchner et un entonnoir (ou un filtre de Schott). Lefiltrat a été évaporé et le composé 1-((éthylimino)(3-méthoxyphényl)méthyl)cyclopentan-1-ol (3 ) a été obtenu sous forme de liquide jaunâtre (694 mg, rendement 88%).
Le mélange du composé (2) (0,9 g, 3,2 mmol) et d'EtNH2 (5 ml) a été agité à 0 °C pendant 2 heures. Vous pouvez effectuer la réaction dans un ballon de 50 ml ou dans un ballon de 10 ml. L'éthylamine a été évaporée, de l'Et2O a été ajouté au résidu et les solides ont été filtrés à travers un ballon de Buchner et un entonnoir (ou un filtre de Schott). Lefiltrat a été évaporé et le composé 1-((éthylimino)(3-méthoxyphényl)méthyl)cyclopentan-1-ol (3 ) a été obtenu sous forme de liquide jaunâtre (694 mg, rendement 88%).
Synthèse de la méthoxétamine (4)
Le composé (3) (600 mg, 2,4 mmol) a été dissous dans de la décaline (2 ml) et agité pendant 15 heures à 190 °C dans un réacteur à micro-ondes ou par simple chauffage avec un manteau d'amiante ou d'aluminium, ou encore dans un ballon à fond rond de 10-50 ml avec un thermomètre, un condensateur à reflux et une atmosphère inerte. Le mélange réactionnel a été refroidi à température ambiante, dilué avec du DCM (20 ml) et extrait avec du HCl 15 % (3 x 15 ml). La couche aqueuse a été séparée, puis alcalinisée avec du NaOH aqueux saturé (30 ml) et extraite avec de l'Et2O (3 x 40 ml). La couche organique a été séchée sur MgSO4, filtrée, traitée avec une solution de HCl dans Et2O (2 ml) et le solvant a été évaporé. Une purification supplémentaire a été effectuée par recristallisation à partir d'alcool isopropylique. Le chlorhydrate de méthoxétamine a été isolé sous forme de solide jaunâtre et confirmé par analyse RMN (130 mg, rendement de 19 %). Point de fusion : 248 - 249 °C (isopropanol).
Le composé (3) (600 mg, 2,4 mmol) a été dissous dans de la décaline (2 ml) et agité pendant 15 heures à 190 °C dans un réacteur à micro-ondes ou par simple chauffage avec un manteau d'amiante ou d'aluminium, ou encore dans un ballon à fond rond de 10-50 ml avec un thermomètre, un condensateur à reflux et une atmosphère inerte. Le mélange réactionnel a été refroidi à température ambiante, dilué avec du DCM (20 ml) et extrait avec du HCl 15 % (3 x 15 ml). La couche aqueuse a été séparée, puis alcalinisée avec du NaOH aqueux saturé (30 ml) et extraite avec de l'Et2O (3 x 40 ml). La couche organique a été séchée sur MgSO4, filtrée, traitée avec une solution de HCl dans Et2O (2 ml) et le solvant a été évaporé. Une purification supplémentaire a été effectuée par recristallisation à partir d'alcool isopropylique. Le chlorhydrate de méthoxétamine a été isolé sous forme de solide jaunâtre et confirmé par analyse RMN (130 mg, rendement de 19 %). Point de fusion : 248 - 249 °C (isopropanol).
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