Ladésomorphine(Dihydrodesoxymorphine) est le nom abrégé du 4,5-époxy-17- méthylmorphinan-3-ol. Il s'agit d'un analogue semi-synthétique de la morphine et d'un agoniste des récepteurs opioïdes, dans lequel le groupe 6-hydroxyle et la liaison carbone (en 7 et 8) sont réduits. La désomorphine contient un pont éther entre deux anneaux R4 et R5 par l'intermédiaire d'un groupe oxygène, contient un groupe hydroxy lié à R3 et un groupe méthyle sur l'atome d'azote par R17. Elle diffère de la morphine par l'absence d'un groupe hydroxy secondaire dans R6. Elle existe en quatre isoformes : A, B, C et D. Les deux dernières isoformes sont principalement utilisées, la D étant la plus fréquente. La désomorphine est le plus souvent produite à partir de médicaments en vente libre ou de médicaments délivrés sur ordonnance, mélangés à de l'alcool éthylique, de l'essence, du phosphore rouge, de l'iode, de l'acide chlorhydrique et du diluant pour peinture. La substance elle-même a été décrite pour la première fois par Small en 1932 et introduite en Suisse en 1940 par Hoffmann - La Roche sous le nom commercial de Permonid. Elle était initialement disponible sous forme de sel d'hydrobromure, mais son utilisation a été abandonnée en 1952. Les effets dangereux de cette substance sont liés à sa production locale, à son faible degré de purification, à sa grande disponibilité et à son faible prix. On sait qu'elle est cinq fois moins chère que l'héroïne aux États-Unis. Ce fait permet aux utilisateurs d'éviter les interactions avec les dealers et la police. La désomorphine est une base organique incolore, bien cristallisée, semblable à la morphine et à d'autres alcaloïdes. Elle a une masse molaire de 271,35 g/mol, un point de fusion de 189 degrés Celsius et une valeur pKa de 9,69. La désomorphine passe la barrière hémato-encéphalique, se liant aux récepteurs opioïdes de manière similaire à la distribution pharmacocinétique de tous les alcaloïdes de structure phénanthrène. En outre, elle est faiblement soluble dans l'eau à température ambiante sous forme de base libre (solubilité d'environ 1,425 mg/l). Mais sous des formes allotropiques (qui sont souvent utilisées à des fins récréatives), elle se résout mieux dans l'eau, l'acétone, l'acétate d'éthyle et l'alcool.
Pharmacocinétique et pharmacodynamie.
La principale voie métabolique de la première phase est réalisée principalement par le cytochrome p450 CYP3A4, mais d'autres formes de cytochromes sont également impliquées : CYP2C18 et CYP2C8, sont partiellement impliqués dans les étapes de la première phase. Les principales réactions métaboliques sont : N-déméthylation, hydroxylation, N-oxydation. Dans la deuxième phase, la désomorphine subit une glucuronidation et une sulfatation, et les enzymes impliquées dans ce processus sont les suivantes : UGT1A1, UGT1A8, UGT1A9, UGT1A10, UGT2B4, UGT1A3, UGT2B7, UGT2B15 et UGT2B17, qui produisent le glucoronide de la désomorphine. Plusieurs métabolites de la désomorphine sont décrits : la nordésomorphine, la désomorphine-N-oxyde, la norhydroxydésomorphine et 5 métabolites hydroxylés, qui n'ont pas d'importance pratique. Par ailleurs, 3A4 est le seul responsable de la formation du lévorphanol-N-oxyde. La désomorphine est un agoniste des récepteurs opioïdes μ- et δ-. Elle provoque donc une tolérance prononcée, une dépendance et un syndrome de sevrage. La norhydroxydésomorphine est identifiée exclusivement pendant les 20 à 30 premières minutes, après quoi elle ne peut plus être détectée par spectrométrie de masse in vivo. La tolérance à la désomorphine est due à une internalisation rapide stimulée par la phosphorylation du domaine cytoplasmique carboxyl-terminal du récepteur. L'accoutumance se développe presque instantanément après la première ou la deuxième utilisation. Le potentiel analgésique plus élevé (par rapport aux autres opiacés) est associé à la présence d'un groupe phénolique en C3, capable de participer à la faible interaction de la liaison hydrogène avec le récepteur opioïde. En outre, la perte du groupe C6-OH augmente l'activité pharmacologique en raison de l'absence d'une double liaison entre C7 et C8 (présente dans la morphine et la codéine). Le groupe phénolique B C3 joue un rôle important dans l'activité pharmacologique, tout comme le groupe C6H, qui augmente la lipophilie de la désomorphine. Selon les résultats de la recherche, il a été révélé que la désomorphine a des effets 10 fois supérieurs à ceux de la morphine et qu'elle est 3 à 4 fois plus toxique. La dose semi létale de désomorphine chez la souris est de 27 mg/kg. L'effet sédatif est le plus important parmi les autres effets de la désomorphine. Après administration intraveineuse, le début d'action est rapide (presque instantané). L'effet analgésique de la substance est 8 à 10 fois supérieur à celui de la morphine, mais elle comporte un risque élevé de dépression respiratoire et est associée à un syndrome de sevrage plus précoce (comme mentionné ci-dessus). Les effets indésirables les plus courants de la désomorphine sont les suivants : myosis, hyperémie, paresthésie, constipation, rétention urinaire, nausées, vomissements, réactions allergiques et convulsions fréquentes, dépression respiratoire pouvant entraîner la mort. L'absence de groupe hydroxyle dans la substance et son remplacement par de l'hydrogène, suivis d'une augmentation de la lipophilie, peuvent expliquer la toxicité plus élevée de cette substance par rapport à la morphine. La fréquence des convulsions est également élevée. De plus, la désomorphine est un inhibiteur de la cholinestérase, ce qui entraîne des convulsions et d'autres symptômes neurologiques.
Effets cliniques de la désomorphine.
Après l'administration de la désomorphine, ainsi que des autres substances psychoactives de ce groupe, les effets cliniques se reproduisent dans l'ordre du taux d'interaction de la principale substance active avec les récepteurs opioïdes. Les premiers effets se manifestent donc immédiatement après l'administration intraveineuse. La sédation et l'euphorie sont d'abord prononcées et durent de dix minutes à deux heures, avec une diminution de l'intensité des effets. Ces symptômes cliniques sont considérés comme des effets positifs souhaitables. De même, l'euphorie cognitive, la réduction de l'anxiété, l'effet de potentialisation du rêve, l'hallucination interne, qui sont généralement présents après l'administration d'une dose élevée dans le cas où il n'y a pas de tolérance.
En ce qui concerne les effets indésirables négatifs, la prise de désomorphine entraîne les symptômes suivants constipation, diminution de l'appétit pouvant aller jusqu'à son absence totale, troubles de la focalisation de la vision avec spasme de l'accommodation et apparition d'une "vision double"La dépression respiratoire est associée à une diminution de la réactivité centrale au CO2, ce qui entraîne une hypoventilation, une augmentation de la pression partielle du dioxyde de carbone dans le sang artériel, ce qui, chez les patients souffrant d'une dépression de la conscience, entraîne une augmentation de la pression partielle du dioxyde de carbone dans le sang artériel, ce qui, chez les patients souffrant d'une dépression de la conscience, entraîne une augmentation de la pression partielle du dioxyde de carbone dans le sang artériel, chez les patients présentant une dépression de la conscience, provoque une asphyxie, avec une diminution du tonus des voies respiratoires, une rougeur de la peau (et l'apparition d'autres modifications inflammatoires locales ou de réactions allergiques), une diminution de la libido, une altération de la miction, une diminution du réflexe de toux, le développement d'une dépendance physique et mentale, une diminution de la fréquence cardiaque et de la pression artérielle.
Les effets gastro-intestinaux sont associés à l'effet de la désomorphine sur les récepteurs μ et σ. On observe une diminution du péristaltisme gastro-intestinal, une détérioration du reflux digestif, une diminution de la sécrétion biliaire, des sécrétions pancréatiques et intestinales. La congestion gastrique peut durer jusqu'à 12 heures. L'augmentation du tonus du sphincter d'Oddi entraîne une augmentation de la pression dans les voies biliaires, jusqu'au niveau de la pression dans l'intestin. Les symptômes les plus typiques sont les nausées et les vomissements, qui peuvent entraîner des complications par aspiration. Chez les personnes ayant consommé des drogues de manière chronique, on observe une constipation, qui peut parfois conduire à une obstruction.
Le plus souvent, en cas d'intoxication aiguë grave aux opiacés, l'hypoxie est de nature complexe, caractérisée par la perturbation de presque tous les maillons du transport de l'oxygène. Ainsi, la manifestation la plus fréquente et la plus grave de l'intoxication aiguë aux opiacés est l'apparition d'une hypoxie mixte causée par une hypoxie hypoxique due à des troubles respiratoires, une hypoxie circulatoire résultant de troubles de la circulation sanguine générale et régionale et de la microcirculation, une hypoxie hémique et une hypoxie tissulaire secondaire. Enfin, l'hypoxie est le facteur principal de divers troubles métaboliques qui se manifestent aux niveaux cellulaire, subcellulaire et moléculaire.
Aucune méthode entérale d'administration de la désomorphine n'est utilisée en raison de l'inefficacité et de l'impossibilité d'obtenir les effets nécessaires, de la biodisponibilité minimale et des effets secondaires instantanés prononcés qui "chevauchent" les effets positifs souhaités en termes de gravité (en règle générale, les effets secondaires se développent immédiatement après l'utilisation orale ou intrarectale et se manifestent principalement sous la forme de foyers locaux d'inflammation réactive de la muqueuse, de l'apparition de symptômes gastro-intestinaux). La méthode d'administration la plus courante est la voie intraveineuse. La dose dépend de la saturation de la solution préparée, de la composition quantitative et qualitative des composants inclus et varie de 0,03 à 0,08 mg / kg, tandis que 0,08 mg / kg est une limite de dose élevée, et implique un risque élevé d'effets secondaires graves.
Instructions spéciales, interactions avec d'autres substances psychoactives.
L'utilisation conjointe de la désomorphine (ainsi que d'autres agonistes des récepteurs opioïdes) et de psychostimulants à petites doses n'entraîne pas de conditions critiques si les opiacés sont utilisés en premier. Cependant, à chaque augmentation de la dose, une ischémie myocardique se produit de manière disproportionnée en raison du vasospasme qui en résulte et de la bradycardie réflexe (qui, à son tour, est une décompensation complète du cœur, qui peut entraîner des événements cardiovasculaires négatifs allant jusqu'à un trouble de la conduction auriculo-ventriculaire et un syndrome coronarien aigu).
L'association de la désomorphine et de l'alcool est dangereuse. En effet, les deux substances potentialisent les effets négatifs (principalement sédatifs, émétiques, ataxiques), ce qui peut éventuellement entraîner des conséquences graves, allant de troubles transitoires de la conscience (jusqu'au coma) à une issue fatale due à l'obstruction des voies respiratoires par les vomissements ou à un arrêt respiratoire d'origine centrale.
Les combinaisons les plus dangereuses de la désomorphine, outre l'alcool, sont les combinaisons avec le GHB, le GBL, la kétamine, le tramadol et le MXE, en raison de l'augmentation de l'effet dépressif sur le système nerveux central, ainsi que de l'augmentation du risque de troubles de la conduction cardiaque, de surcharge de pression du cœur, d'hypercapnie et de syndrome de détresse respiratoire. En ce qui concerne les benzodiazépines et les neuroleptiques, lorsqu'ils sont utilisés conjointement avec la désomorphine, outre le risque élevé d'altération de la conscience, il existe un danger d'effet miotique excessif, ainsi que d'effets sédatifs et analgésiques. Plusieurs cas de myoclonies ont également été décrits.
Les inhibiteurs de la MAO et les dérivés de la phénothiazine entraînent des complications cardiovasculaires négatives. Les effets analgésiques et hypotensifs augmentent, le risque de dépression respiratoire s'accroît jusqu'à l'arrêt respiratoire complet. Les inducteurs de l'oxydation microsomale lors de l'utilisation systémique (y compris les barbituriques et la carbamazépine) réduisent l'effet analgésique de la désomorphine et entraînent également le développement d'une tolérance croisée. Les antagonistes du récepteur NK1 représentent actuellement une nouvelle génération d'antiémétiques qui peuvent être utilisés pour le traitement et la prévention des nausées et des vomissements lors de l'utilisation de la désomorphine, à la place du métoclopramide. Les combinaisons d'antiémétiques peuvent être plus efficaces que la monothérapie. La prévention des vomissements par l'association d'un antagoniste des récepteurs 5HT3 et de la dexaméthasone est préférable. L'utilisation prolongée de la désomorphine entraîne les principales complications centrales suivantes : tolérance, neurotoxicité et hyperalgésie induite par les opioïdes. Une présentation clinique spécifique comprend l'hyperalgésie, la myoclonie, l'allodynie et la confusion transistorisée ou permanente, et constitue une indication pour un traitement pharmacologique préventif.
La présentation classique d'une overdose d'opiacés (sans tenir compte de la gravité et des stades) est la suivante
1. Troubles de la conscience (tous les stades de l'étourdissement ou du coma).
2. Constriction excessive des pupilles (myosis persistant), diminution de leur réaction à la lumière, ptosis, nystagmus et insuffisance de convergence.
3. Hypotension musculaire et diminution du réflexe tendineux (parfois hypertonie musculaire).
4. Réduction ou absence de sensibilité à la douleur.
5. Réduction de la fréquence des mouvements respiratoires à 12-10 par minute, ou arrêt respiratoire.
Algorithme de premiers secours en cas de surdosage :
1. Si la personne est inconsciente ou présente des troubles de la conscience à quelque stade que ce soit, appelez les secours (911) ou une autre personne pour l'aider.
2. Si la personne ne respire pas, est inconsciente et n'a pas de pouls, il est obligatoire de nettoyer la cavité buccale de tout corps étranger (enlever les fausses dents, les dents, le mucus, les vomissures) et de commencer les mesures de réanimation par un massage cardiaque indirect et la respiration artificielle en respectant les règles d'hygiène.
3. S'il y a de la naloxone, injectez 2 mg par voie intranasale ou 0,4 mg par voie intramusculaire. Après deux minutes, il faut répéter l'administration d'une dose de 0,4 mg jusqu'à ce que l'effet apparaisse. Si la personne réagit de quelque manière que ce soit aux stimuli, procédez à une stimulation intensive de la conscience et de la respiration (jusqu'à l'irritation par la douleur). Dans le même temps, il convient de surveiller l'état de la personne.
4. Mettez en œuvre l'algorithme avant l'arrivée des secours.
Toxicologie de la désomorphine.
Les toxicomanes administrent le plus souvent le "Krokodil" par voie orale, sous-cutanée ou intraveineuse, la voie intraveineuse étant la plus utilisée par les consommateurs de ce médicament. Les effets sont observés très rapidement, environ 15-30 s après l'injection intraveineuse et environ 3-5 min pour l'administration sous-cutanée. Comme indiqué ci-dessus, la substance active du "Krokodil" est la désomorphine, et par l'utilisation intraveineuse du "Krokodil", d'autres composants hautement toxiques de ce médicament peuvent passer dans la circulation sanguine en même temps que la désomorphine. L'injection intraveineuse de "Krokodil" de fabrication artisanale ou de rue peut alors provoquer plusieurs pathologies, telles que l'éclatement des artères coronaires, la septicémie et d'autres lésions systémiques dues à des infections, comme la pneumonie et la méningite. En outre, des infections par le VIH et l'hépatite A, B et C sont signalées chez les toxicomanes utilisant des aiguilles contaminées. Ces virus peuvent provoquer des lésions systémiques, en particulier le VIH, qui entraîne plusieurs complications au niveau du système immunitaire. L'incidence de l'hépatite C (VHC) est très élevée, alors que la prévalence du VIH est nettement plus faible. Une explication possible de ce fait est que l'acidité des solutions de drogues de rue et de fabrication artisanale peut rendre le VIH inactif lorsqu'il est conservé dans les seringues, alors qu'une telle inactivation du VHC nécessiterait des concentrations d'acide plus élevées ou des temps d'exposition plus longs. Un autre effet qui peut être observé chez les utilisateurs de "Krokodil" est dû aux conditions insalubres de la préparation de cette drogue ; il est courant que les utilisateurs développent des infections telles que le staphylocoque doré résistant à la méthicilline.
En effet, le "Krokodil" étant couramment injecté avec peu ou pas de purification, il peut provoquer des irritations et des ulcères cutanés immédiats, une destruction de la peau et des muscles importants, ainsi que des lésions des tissus cartilagineux. Toutefois, il a été démontré que les lésions observées après une exposition au "Krokodil" peuvent toucher plusieurs parties du corps qui ne sont pas habituellement utilisées comme sites d'injection de drogues. Cela suggère que les effets néfastes du "Krokodil" ne se limitent pas à des lésions localisées, mais s'étendent à l'ensemble du corps, avec des dommages neurologiques, endocriniens et organiques associés à des produits chimiques communs à la production de "Krokodil". Ces altérations se traduisent par des troubles de la motricité et de la parole, des changements de mémoire et de personnalité, des anomalies thyroïdiennes et des lésions hépatiques et rénales. En outre, Lemon (2013) décrit l'utilisation du "Krokodil" de fabrication artisanale comme une cause possible d'hallucinations. Comme le "Krokodil" a un effet analgésique, l'utilisateur ne reconnaît souvent pas immédiatement ces conséquences délétères.
En ce qui concerne les impuretés observées dans la production de "Krokodil", plusieurs effets toxiques sont observés en raison d'un liquide de couleur orange contaminé par divers sous-produits ou résidus toxiques et corrosifs tels que des solvants organiques (essence, acétate d'éthyle ou diluant pour peinture), ainsi que de l'acide chlorhydrique, de l'iode et du phosphore rouge. Selon la Commission européenne, l'excès d'iode est associé à des lésions du système endocrinien et des muscles. En outre, l'ostéonécrose de la mâchoire se développe comme une complication chez les patients qui utilisent le "Krokodil" et l'une des principales causes de l'ostéonécrose de la mâchoire est l'exposition à des composés phosphorés. Cette pathologie est une affection douloureuse caractérisée par une nécrose avasculaire de l'os dans la cavité buccale qui est généralement associée à un gonflement localisé et, parfois, à un écoulement purulent. La présence d'essence et d'acide chlorhydrique dans la production de "Krokodil" peut contribuer aux dommages locaux induits par ce médicament, en provoquant des irritations cutanées, des ulcères et des thrombophlébites. En outre, l'exposition chronique à l'essence et au diluant pour peinture peut provoquer une encéphalopathie et des lésions neurologiques. Par ailleurs, on sait que l'exposition au plomb provoque des lésions hématologiques, rénales et hépatiques dans le corps humain. En outre, ce métal lourd peut affecter l'hippocampe, provoquant des troubles de la mémoire et de l'apprentissage, et induire des troubles de la reproduction dans le corps humain.
Effets toxiques locaux: abcès, gangrène, thrombophlébite, ulcération et amputation des membres, ostéonécrose de la mâchoire, décoloration de la peau, ulcères noirs et ouverts, nécrose, infection de la peau et des tissus mous, nécrose, saignement, pourrissement des gencives et des oreilles, croûtes, lésions cutanées poppées.
Effets toxiques systémiques : lésions des vaisseaux sanguins, des muscles, du cartilage et des os, défaillance de plusieurs organes, hypothyroïdie, inflammation du foie et des reins, douleur, gonflement, endocardite, pneumonie, méningite, pâleur de la peau, baisse de la tension artérielle et des battements cardiaques, gonflement des mains, décès.
Neurotoxicité : perte des fonctions cognitives, difficultés d'élocution et changements de personnalité, perte de mémoire, hallucinations.
L'acide hydriodique et le phosphore rouge sont connus pour être des substances très corrosives et dangereuses, en particulier lorsqu'ils sont administrés par voie intraveineuse. La formation de phosphore blanc est peut-être une autre explication plausible des lésions tissulaires observées. Néanmoins, la production de phosphore blanc à partir d'une modification allotropique rouge dans un milieu acide et chaud en présence d'acide hydriodique et de phosphore rouge doit encore être confirmée. De plus, une forme cristalline différente du phosphore (aiguilles rouge foncé) est obtenue lorsque le phosphore rouge est soumis à une recristallisation à l'iode à basse température. Cela indique que certaines modifications peuvent se produire sur les molécules de phosphore rouge au cours de la préparation du krokodil. Le phosphore rouge est le réactif de la formation de l'acide hydriodique, qui est le principal responsable de la réaction de formation de la désomorphine. Cependant, de grandes quantités de phosphore sont utilisées et il n'est pas totalement consommé au cours de la réaction. Il s'agit d'un processus de purification inefficace, et l'on s'attend donc à ce que le krokodil contienne du phosphore. En outre, il a été suggéré que le phosphore rouge induisait des déformations permanentes du crâne facial, telles que l'apparition d'une ostéonécrose de la mâchoire. Le mécanisme exact est inconnu mais l'apoptose des ostéoclastes, la perturbation de la différenciation des cellules progénitrices des ostéoclastes, la perturbation de l'activité enzymatique des ostéoclastes, la destruction de la microstructure osseuse causée par le dépôt de phosphore et l'antinéovascularisation ont été suggérées. Bien qu'il existe des revêtements de phosphore provenant de grattoirs de boîtes d'allumettes (c'est-à-dire des "allumettes sûres") sans oxydants, ils sont plus chers et ne sont pas couramment utilisés pour la synthèse du "krokodil". Outre les effets toxiques signalés pour les utilisateurs, ceux qui produisent uniquement du "krokodil" courent également un risque en raison de la production d'iode gazeux au cours du processus de chauffage de la synthèse. En effet, l'excès d'iode est associé à des dommages au système endocrinien et aux muscles.
Enfin, l'exposition chronique aux résidus de solvants tels que l'essence (y compris le plomb et/ou d'autres additifs) ou le diluant pour peinture et le nettoyant alcalin utilisé pour l'extraction de la codéine peut provoquer une encéphalopathie et des lésions neurologiques. L'exposition au plomb induit des dysfonctionnements neurologiques et hématologiques (en raison de sa capacité à inhiber les enzymes contenant du zinc), des lésions rénales et hépatiques ainsi que des troubles de la reproduction dans le corps humain. L'action neurologique du plomb endommage les cellules de l'hippocampe, une partie du cerveau impliquée dans la mémoire, et interfère avec la libération de neurotransmetteurs, en particulier le glutamate, qui est responsable de nombreuses fonctions, y compris l'apprentissage.
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