Les chercheurs doutaient auparavant de l'utilité de l'outil d'intelligence artificielle AlphaFold pour l'analyse de la structure des protéines dans le processus de développement des médicaments. Cependant, ils apprennent maintenant à utiliser efficacement ses avantages.
Grâce à AlphaFold, les scientifiques ont pu prédire la structure des protéines et identifier des centaines de milliers de nouvelles molécules psychédéliques potentielles qui pourraient aider à créer de nouveaux types d'antidépresseurs. Cette étude a été le premier exemple montrant que les prédictions d'AlphaFold, accessibles en un clic, peuvent être aussi utiles pour la découverte de médicaments que les données structurelles issues d'études expérimentales, qui peuvent prendre des mois, voire des années.
Ces avancées soulignent l'importance d'AlphaFold, développé par DeepMind à Londres, qui a révolutionné le domaine de la biologie. La base de données ouverte d'AlphaFold fournit des prédictions structurelles pour presque toutes les protéines connues. Les structures des protéines impliquées dans les maladies servent de base à l'industrie pharmaceutique pour trouver et améliorer des médicaments prometteurs. Toutefois, certains scientifiques ont commencé à se demander si les prédictions d'AlphaFold pouvaient remplacer les approches expérimentales traditionnelles dans la recherche de nouveaux médicaments.
Grâce à AlphaFold, les scientifiques ont pu prédire la structure des protéines et identifier des centaines de milliers de nouvelles molécules psychédéliques potentielles qui pourraient aider à créer de nouveaux types d'antidépresseurs. Cette étude a été le premier exemple montrant que les prédictions d'AlphaFold, accessibles en un clic, peuvent être aussi utiles pour la découverte de médicaments que les données structurelles issues d'études expérimentales, qui peuvent prendre des mois, voire des années.
Ces avancées soulignent l'importance d'AlphaFold, développé par DeepMind à Londres, qui a révolutionné le domaine de la biologie. La base de données ouverte d'AlphaFold fournit des prédictions structurelles pour presque toutes les protéines connues. Les structures des protéines impliquées dans les maladies servent de base à l'industrie pharmaceutique pour trouver et améliorer des médicaments prometteurs. Toutefois, certains scientifiques ont commencé à se demander si les prédictions d'AlphaFold pouvaient remplacer les approches expérimentales traditionnelles dans la recherche de nouveaux médicaments.
Scepticisme à l'égard d'AlphaFold
"AlphaFold est une véritable révolution.Lorsque nous avons une bonne structure, nous pouvons l'utiliser pour développer des médicaments ", affirme Jens Karlsson, chimiste informaticien à l'université d'Uppsala en Suède.
Brian Scheuchet, chimiste pharmaceutique à l'université de Californie à San Francisco, note que les tentatives d'utilisation d'AlphaFold pour trouver de nouveaux médicaments font souvent l'objet d'un scepticisme considérable. "Il y a beaucoup de battage médiatique. Chaque fois que quelqu'un affirme que cet outil ou un autre peut transformer le processus de découverte de médicaments, le scepticisme est justifié ", ajoute-t-il.
Shoichet a trouvé plus d'une douzaine d'études montrant que les prédictions d'AlphaFold étaient moins utiles que les structures de protéines dérivées expérimentalement, comme la cristallographie aux rayons X, pour identifier des médicaments potentiels à l'aide d'une technique appelée "docking" protéine-ligand.
"AlphaFold est une véritable révolution.Lorsque nous avons une bonne structure, nous pouvons l'utiliser pour développer des médicaments ", affirme Jens Karlsson, chimiste informaticien à l'université d'Uppsala en Suède.
Brian Scheuchet, chimiste pharmaceutique à l'université de Californie à San Francisco, note que les tentatives d'utilisation d'AlphaFold pour trouver de nouveaux médicaments font souvent l'objet d'un scepticisme considérable. "Il y a beaucoup de battage médiatique. Chaque fois que quelqu'un affirme que cet outil ou un autre peut transformer le processus de découverte de médicaments, le scepticisme est justifié ", ajoute-t-il.
Shoichet a trouvé plus d'une douzaine d'études montrant que les prédictions d'AlphaFold étaient moins utiles que les structures de protéines dérivées expérimentalement, comme la cristallographie aux rayons X, pour identifier des médicaments potentiels à l'aide d'une technique appelée "docking" protéine-ligand.
Cette méthode, courante dans les premières phases de développement des médicaments, consiste à modéliser les interactions possibles de milliards de produits chimiques avec les régions clés d'une protéine cible afin d'identifier les composés qui contribuent à modifier l'activité de la protéine. Des études antérieures ont généralement montré qu'en utilisant les structures AlphaFold prédites, les modèles ne parviennent pas à reconnaître les médicaments connus qui se lient à une protéine particulière.
Une équipe de recherche dirigée par Scheuchet et Brian Roth, biologiste structurel à l'université de Caroline du Nord à Chapel Hill, est parvenue à des conclusions similaires en analysant les structures de deux protéines liées à des troubles neuropsychiatriques en les comparant à des médicaments connus. Les scientifiques se sont demandé si de petites différences dans les structures dérivées expérimentalement pouvaient être la raison pour laquelle les structures prédites manquaient certains composés qui se lient aux protéines, mais en identifiaient d'autres tout aussi prometteurs.
À cette fin, l'équipe a utilisé les structures expérimentales de deux protéines pour passer virtuellement au crible des centaines de millions de médicaments potentiels. L'une des protéines étudiées, un récepteur sensible à la sérotonine, un neurotransmetteur, avait déjà été identifiée par cryo-microscopie électronique. La structure de la seconde protéine, connue sous le nom de récepteur σ-2, a été cartographiée à l'aide de la cristallographie aux rayons X.
Différences entre les substances
Les chercheurs ont effectué un criblage similaire sur la base de modèles de protéines obtenus à partir de la base de données AlphaFold. Ils ont ainsi synthétisé des centaines de composés les plus prometteurs, identifiés à partir de structures prédites et expérimentales, et ont testé leur activité in vitro.
Le criblage basé sur les prédictions et les données expérimentales a révélé une variété de nouveaux médicaments candidats. "Aucune molécule présentant des caractéristiques similaires n'a été trouvée. Elles étaient complètement différentes ", note Shoichet.
Différences entre les substances
Les chercheurs ont effectué un criblage similaire sur la base de modèles de protéines obtenus à partir de la base de données AlphaFold. Ils ont ainsi synthétisé des centaines de composés les plus prometteurs, identifiés à partir de structures prédites et expérimentales, et ont testé leur activité in vitro.
Le criblage basé sur les prédictions et les données expérimentales a révélé une variété de nouveaux médicaments candidats. "Aucune molécule présentant des caractéristiques similaires n'a été trouvée. Elles étaient complètement différentes ", note Shoichet.
L'équipe a appris que les "taux de réussite" - la proportion de composés qui modifient de manière significative l'activité d'une protéine - étaient presque identiques pour les deux groupes. Cependant, les structures basées sur AlphaFold ont permis d'identifier les médicaments qui pouvaient activer le plus efficacement les récepteurs de la sérotonine.
La drogue psychédélique LSD agit en partie par cette voie, et de nombreux scientifiques recherchent des composés non hallucinogènes ayant des propriétés similaires en tant qu'antidépresseurs potentiels. "Ce résultat est véritablement révolutionnaire ", commente Shoichet.
Selon les chercheurs, un article du groupe de Karlsson, qui n'a pas encore été publié, a confirmé que les structures AlphaFold sont bien adaptées à la découverte de médicaments pour une classe populaire de cibles - les récepteurs couplés aux protéines G, où leur taux de réussite est d'environ 60 %.
La drogue psychédélique LSD agit en partie par cette voie, et de nombreux scientifiques recherchent des composés non hallucinogènes ayant des propriétés similaires en tant qu'antidépresseurs potentiels. "Ce résultat est véritablement révolutionnaire ", commente Shoichet.
Selon les chercheurs, un article du groupe de Karlsson, qui n'a pas encore été publié, a confirmé que les structures AlphaFold sont bien adaptées à la découverte de médicaments pour une classe populaire de cibles - les récepteurs couplés aux protéines G, où leur taux de réussite est d'environ 60 %.
Prédiction
M. Karlsson souligne que la confiance dans les structures prédites des protéines peut transformer radicalement le processus de découverte de médicaments. La détermination des structures dans des conditions expérimentales est un défi, et de nombreuses cibles potentielles peuvent ne pas être accessibles aux méthodes existantes. " Ce serait formidable si nous pouvions appuyer sur un bouton et obtenir une structure pratique pour trouver des ligands ", déclare-t-il.
Sriram Subramaniam, biologiste structurel à l'université de Colombie-Britannique, estime que les deux protéines choisies par l'équipe de Scheuchet et Roth sont d'excellents candidats pour l'application AlphaFold. Des modèles expérimentaux des protéines apparentées et des cartes détaillées de leurs interactions avec les composés médicamenteux sont déjà disponibles. "AlphaFold change la donne. Il modifie notre approche de la recherche " - ajoute-t-il.
Cependant, Karen Akinsanya, présidente de la R&D chez Schrödinger, souligne qu'AlphaFold n'est pas une solution universelle. Les structures prédites peuvent être utiles à certaines fins, mais pas à toutes, et il est loin d'être évident de savoir lesquelles sont applicables. Dans environ 10 % des cas, les prédictions d'AlphaFold, qui sont considérées comme très précises, diffèrent considérablement des structures expérimentales, selon l'étude.
M. Karlsson souligne que la confiance dans les structures prédites des protéines peut transformer radicalement le processus de découverte de médicaments. La détermination des structures dans des conditions expérimentales est un défi, et de nombreuses cibles potentielles peuvent ne pas être accessibles aux méthodes existantes. " Ce serait formidable si nous pouvions appuyer sur un bouton et obtenir une structure pratique pour trouver des ligands ", déclare-t-il.
Sriram Subramaniam, biologiste structurel à l'université de Colombie-Britannique, estime que les deux protéines choisies par l'équipe de Scheuchet et Roth sont d'excellents candidats pour l'application AlphaFold. Des modèles expérimentaux des protéines apparentées et des cartes détaillées de leurs interactions avec les composés médicamenteux sont déjà disponibles. "AlphaFold change la donne. Il modifie notre approche de la recherche " - ajoute-t-il.
Cependant, Karen Akinsanya, présidente de la R&D chez Schrödinger, souligne qu'AlphaFold n'est pas une solution universelle. Les structures prédites peuvent être utiles à certaines fins, mais pas à toutes, et il est loin d'être évident de savoir lesquelles sont applicables. Dans environ 10 % des cas, les prédictions d'AlphaFold, qui sont considérées comme très précises, diffèrent considérablement des structures expérimentales, selon l'étude.
Akinsanya note également que même si les structures prédites peuvent être utiles pour identifier des composés potentiels, des informations expérimentales plus détaillées sont souvent nécessaires pour optimiser les propriétés de candidats spécifiques.
Conclusion
Shoichet reconnaît que les résultats d'AlphaFold ne sont pas toujours positifs. " Il y a pas mal de modèles que nous n'avons même pas pris la peine d'étudier en raison de leur mauvaise qualité ", déclare-t-il. En même temps, il note que dans environ un tiers des cas, les prédictions d'AlphaFold permettent d'accélérer considérablement un projet. "Cela permet de gagner plusieurs années, ce qui est un avantage considérable ", ajoute-t-il.
L'un des objectifs d'Isomorphic Labs, la spin-off de DeepMind spécialisée dans le développement de médicaments, est d'utiliser AlphaFold pour trouver de nouveaux médicaments. Le 7 janvier, l'entreprise a annoncé des accords d'une valeur d'au moins 82,5 millions de dollars pour trouver des médicaments pour les sociétés pharmaceutiques Novartis et Eli Lilly en utilisant des technologies d'apprentissage automatique telles qu'AlphaFold.
Conclusion
Shoichet reconnaît que les résultats d'AlphaFold ne sont pas toujours positifs. " Il y a pas mal de modèles que nous n'avons même pas pris la peine d'étudier en raison de leur mauvaise qualité ", déclare-t-il. En même temps, il note que dans environ un tiers des cas, les prédictions d'AlphaFold permettent d'accélérer considérablement un projet. "Cela permet de gagner plusieurs années, ce qui est un avantage considérable ", ajoute-t-il.
L'un des objectifs d'Isomorphic Labs, la spin-off de DeepMind spécialisée dans le développement de médicaments, est d'utiliser AlphaFold pour trouver de nouveaux médicaments. Le 7 janvier, l'entreprise a annoncé des accords d'une valeur d'au moins 82,5 millions de dollars pour trouver des médicaments pour les sociétés pharmaceutiques Novartis et Eli Lilly en utilisant des technologies d'apprentissage automatique telles qu'AlphaFold.
L'entreprise affirme qu'elle utilisera une version actualisée d'AlphaFold qui sera capable de prédire les structures des protéines en combinaison avec des médicaments et d'autres molécules en interaction.
Cependant, DeepMind n'a pas encore indiqué quand cette mise à jour sera disponible pour les chercheurs, comme c'était le cas avec les versions précédentes d'AlphaFold. Les développeurs prévoient d'introduire prochainement un outil concurrent appelé RoseTTAFold All-Atom. Les chercheurs notent que ces outils ne peuvent pas remplacer complètement les méthodes expérimentales, mais que leur potentiel pour trouver de nouveaux composés médicamenteux doit être pris au sérieux.
"De nombreuses personnes espèrent qu'AlphaFold pourra tout faire tout seul, alors que de nombreux biologistes structurels essaient de trouver les raisons pour lesquelles leurs résultats sont encore nécessaires. Il est difficile de trouver le bon équilibre ", conclut M. Karlsson.
Cependant, DeepMind n'a pas encore indiqué quand cette mise à jour sera disponible pour les chercheurs, comme c'était le cas avec les versions précédentes d'AlphaFold. Les développeurs prévoient d'introduire prochainement un outil concurrent appelé RoseTTAFold All-Atom. Les chercheurs notent que ces outils ne peuvent pas remplacer complètement les méthodes expérimentales, mais que leur potentiel pour trouver de nouveaux composés médicamenteux doit être pris au sérieux.
"De nombreuses personnes espèrent qu'AlphaFold pourra tout faire tout seul, alors que de nombreux biologistes structurels essaient de trouver les raisons pour lesquelles leurs résultats sont encore nécessaires. Il est difficile de trouver le bon équilibre ", conclut M. Karlsson.