Introduction
L'objectif principal de ce sujet est de présenter une recherche sur le développement de dérivés de la kétamine. La molécule cible était un dérivé fluoré de la kétamine, pour lequel une synthèse en plusieurs étapes a été rapportée. Ce nouveau dérivé de la kétamine, le 2-(2-fluorophényl)-2-méthylamino-cyclohexanone, a été appelé fluorokétamine.
Niveau de difficulté : 8/10
Réactifs .
- Tournures de magnésium 2.48 g ;
- Cristaux d'iode 0.05 g ;
- Bromocyclopentane 0,09 mol, 9,67 mL ;
- THF sec 210 mL ;
- 2-Fluorobenzonitrile 0,075 mol, 8 mL ;
- Complexe de bromure de cuivre(I) et de sulfure de diméthyle (CuBr*Me2S) 0,154 g ;
- Eau distillée 100 mL ;
- H2SO4 15% 150 mL ;
- Hexane 280 mL ;
- Acide bromhydrique aq HBr 47% 10.18 mL, 1.1 mol équiv ;
- LiCl 0,03 mol, 1,26 g ;
- H2O2 30% solution aqueuse 12.30 mL, 2 mol équiv ;
- Méthylamine 35 mL ;
- Méthanol 60 mL ;
- Décaline 85 mL ;
- PdCl2 0,25 g ;
- Acide chlorhydrique (Hcl aq) 10 %, 160 mL ;
- Hydroxyde de sodium (NaOH) 50 % aq. 80 mL ;
- Chloroforme 170 mL ;
- Dichlorométhane (DCM) 50 ml ;
- Solution aqueuse de HCl 2,9 ml à 37 % ;
Matériel et verrerie:
- Ballon à trois cols 250 ml ;
- Entonnoir à chute avec égalisation de pression 200 ml ;
- Condenseur à reflux ;
- Tube de séchage avec entrée de gaz ;
- Support d'autoclave et pince pour fixer l'appareil;
- Béchers (1 L ; 500 mL ; 250 mL x4, 100 mL x 5) ;
- Plaque chauffante avec agitateur magnétique ;
- Balance de laboratoire (0,01-200 g) ;
- Baguette de verre et spatule ;
- Eprouvette de mesure ;
- Entonnoir de séparation de 500 ml ;
- Évaporateur rotatif;
- Papier d'aluminium ;
- Entonnoir ;
- Papier filtre ;
- Kit de chromatographie sur colonne (SiO2, n-hexane : EtOAc 8:2) [facultatif] ;
- Fiole de Buchner et entonnoir;
- Pompe à vide;
Procédures
Synthèse de la cyclopentyl-(2-Fluorophényl)-cétone (2)
Dans un ballon à trois cols de 250 ml, sec et arrosé d'azote, équipé d'un entonnoir à goutte de 200 ml avec balance de pression, d'un condenseur à reflux avec tube de séchage DCM et d'un tube d'entrée de gaz, on a chargé 2,48 g de tournures de magnésium. Ensuite, 0,05 g de cristaux d'iode ont été ajoutés et le ballon a été chauffé tout en agitant jusqu'à ce que des fumées violettes se forment. Le ballon a été refroidi à température ambiante et 0,09 mol (9,67 mL) de bromocyclopentane dans du THF sec (70 mL) a été ajouté au mélange sans agitation. Lorsque le mélange a commencé à bouillir, le reste du bromocyclopentane a été ajouté à l'aide d'un entonnoir à gouttes pendant 1 heure sous agitation. A cette solution, 0,075 mol (8 mL) de 2-Fluorobenzonitrile dans 140 mL de THF a été ajouté, suivi par l'addition de 0,154 g de CuBr*Me2S (1 mol %). Le mélange a été porté à reflux sous azote pendant 4 h. Après refroidissement à 25 °C, 30 mL de H2O ont été prudemment ajoutés, suivis de 150 mL de H2SO4 à 15 %. Après agitation pendant 4 h, 50 mL d'hexane ont été ajoutés, la couche organique a été séparée, et la couche aqueuse a été extraite deux fois avec des portions de 30 mL d'hexane. La phase organique combinée a été séchée sur MgSO4 et lavée avec 25 mL d'hexane refroidi et concentrée par élimination du solvant sous pression réduite pour obtenir 13 g (90%) d'huile jaune clair.
Dans un ballon à trois cols de 250 ml, sec et arrosé d'azote, équipé d'un entonnoir à goutte de 200 ml avec balance de pression, d'un condenseur à reflux avec tube de séchage DCM et d'un tube d'entrée de gaz, on a chargé 2,48 g de tournures de magnésium. Ensuite, 0,05 g de cristaux d'iode ont été ajoutés et le ballon a été chauffé tout en agitant jusqu'à ce que des fumées violettes se forment. Le ballon a été refroidi à température ambiante et 0,09 mol (9,67 mL) de bromocyclopentane dans du THF sec (70 mL) a été ajouté au mélange sans agitation. Lorsque le mélange a commencé à bouillir, le reste du bromocyclopentane a été ajouté à l'aide d'un entonnoir à gouttes pendant 1 heure sous agitation. A cette solution, 0,075 mol (8 mL) de 2-Fluorobenzonitrile dans 140 mL de THF a été ajouté, suivi par l'addition de 0,154 g de CuBr*Me2S (1 mol %). Le mélange a été porté à reflux sous azote pendant 4 h. Après refroidissement à 25 °C, 30 mL de H2O ont été prudemment ajoutés, suivis de 150 mL de H2SO4 à 15 %. Après agitation pendant 4 h, 50 mL d'hexane ont été ajoutés, la couche organique a été séparée, et la couche aqueuse a été extraite deux fois avec des portions de 30 mL d'hexane. La phase organique combinée a été séchée sur MgSO4 et lavée avec 25 mL d'hexane refroidi et concentrée par élimination du solvant sous pression réduite pour obtenir 13 g (90%) d'huile jaune clair.
Synthèse de la Α-Bromocyclopentyl-(2-Fluorophényl)-cétone (3)
La cétone 2 (0,064 mol (12,48 g)) a été placée dans un ballon recouvert d'une feuille d'aluminium. Une solution aqueuse à 47 % de HBr (10,18 ml, 1,1 mol équiv.) a été ajoutée à la cétone. Après avoir agité le mélange réactionnel pendant 5 minutes à température ambiante, 0,03 mol (1,26 g) de LiCl a été ajouté au mélange et le mélange a été agité pendant 1 minute. Ensuite, une solution aqueuse à 30 % de H2O2 (12,30 mL, 2 mol équiv.) a été ajoutée lentement. Le mélange réactionnel a été chauffé à 70 ℃ pendant 1,5 h et 35 mL de H2O ont été prudemment ajoutés, suivis de 45 mL d'hexane. La couche organique a été séparée et séchée sur MgSO4. Le matériel insoluble a été filtré et le solvant a été évaporé sous pression réduite pour obtenir le mélange réactionnel brut (17,1 g). Ce produit huileux a été purifié par chromatographie sur colonne (SiO2, n-hexane : EtOAc 8:2) et la bromocétone 3 (15,7 g, 96%) a été obtenue sous la forme d'un produit huileux brun pur .
Synthèse de la Α-Hydroxycyclopentyl-(2-Flourophenyl)-N-Méthylamine (4)
Dans un réacteur en verre scellé contenant 35 mL de méthylamine refroidie par de la vapeur de N2 liquide, on a ajouté de la ß-hydroxycyclopentyl-(2-Flourophenyl)-N-méthylamine. N2 a été ajoutée à l'α-bromocyclopentyl-(2-fluorophényl)-cétone (15,7 g, 0,06 mmol). Après avoir agité pendant 6 h, l'excès de méthylamine liquide a été évaporé et 100 ml d'hexane ont été ajoutés. La couche organique a été séparée et concentrée par élimination du solvant sous pression réduite et le mélange réactionnel brut a été refroidi pour obtenir des cristaux bruns. Les cristaux ont été lavés deux fois avec 30 ml de méthanol et recristallisés à partir d'hexane pour obtenir 10,4 g (81 %) de cristaux brillants 4.
Synthèse de la 2-(2-Fluorophényl)-2-Méthylamino-Cyclohexanone (5)
L'α-hydroxycyclophenthyl-(2-flourophényl)-N-méthylamine 0,05 mol (10,4 g) 4 a été dissoute dans 85 ml de décaline, puis 0,25 g de PdCl2 (3 % mol) a été ajouté et le tout a été chauffé à reflux pendant 4 heures. Le solvant a été évaporé sous pression réduite et le résidu a été extrait avec 160 ml d'acide chlorhydrique (10 %). À cette solution acide, 80 ml de NaOH (50 % aq.) ont été ajoutés, suivis de 120 ml de chloroforme. La couche organique a été séparée et la couche aqueuse a été extraite deux fois avec 25 ml de chloroforme. La phase organique combinée a été séchée sur MgSO4. La matière insoluble a été filtrée et le solvant organique a été évaporé sous pression réduite pour obtenir 5,5 g (53%) de fluoro kétamine brune pure et huileuse 5.
Synthèse du chlorure de 1-(2-Fluorophényl)-N-Méthyl-2-Oxo cyclohexanaminium (6)
La 2-(2-fluorophényl)-2-méthylamino-cyclohexanone 0,024 mol (5,5 g) 5 a été dissoute dans un mélange de 100 ml de H2O/DCM (50:50). Ensuite, 2,9 ml de solution aqueuse de HCl à 37 % ont été ajoutés lentement. La couche aqueuse a été séparée et l'eau a été évaporée sous pression réduite. La poudre pure de chlorure de 1-(2-fluorophényl)-N-méthyl-2-oxocyclohexanaminium 6 (5,6 g) a été obtenue avec un rendement de 90 %.
Source
- Moghimi, Abolghasem, et al. "Synthesis of 2-(2-fluorophenyl)-2-methylamino-cyclohexanone as a new ketamine derivative", Synthetic Communications 44.14 (2014) : 2021-2028. https://doi.org/10.1080/00397911.2014.885053
