Prozacin (fluoksetiini) synteesi

[G.Patton]

Johdanto

Fluoksetiini ovat myydyimpiä lääkeaineita, joita käytetään masennushäiriön (MDD) ja muiden sairauksien hoitoon. Fluoksetiini (tunnetaan myös nimillä Prozac, Adofen ja Sarafem; N-metyyli-3-fenyyli-3-[4-(trifluorometyyli)fenoksi]propan-1-amiini) kuuluu masennuslääkkeiden luokkaan selektiiviset serotoniinin takaisinoton estäjät (SSRI). Näiden lääkkeiden menestyksen ja merkityksen vuoksi useat ryhmät ovat olleet kiinnostuneita niiden valmistuksesta. On mielenkiintoista huomata, että vaikka fluoksetiini on kiraalinen yhdiste, sitä markkinoidaan raseemisena HCl-suolana. Tutkimukset ovat kuitenkin osoittaneet, että farmakologiset ja farmakokineettiset ominaisuudet eroavat toisistaan fluoksetiinin enantiomeerin mukaan. Nämä todisteet viittaavat siihen, että fluoksetiinin (S)-enantiomeeri on aktiivisempi serotoniinin estämisessä kuin (R)-enantiomeeri. Lisäksi yksi fluoksetiinin tärkeimmistä metaboliiteista, norfluoksetiini (demetyloitu fluoksetiini), on huomattavasti aktiivisempi inhibiittorina. Tässä raportoimme fluoksetiinin tehokkaasta, katalyyttisestä, epäsymmetrisestä synteesistä, jonka keskeiset vaiheet ovat: (1) in situ -imiinin muodostus, (2) kuparikatalysoitu epäsymmetrinen β-borylaatioprotokolla, joka edellyttää tiettyä tilaa vievää amiinia estämään imiinifunktionaalisuuden ja estämään Cu-Bpin-järjestelmän 1,2 addition verrattuna 1,4 additioon, (3) peräkkäinen transiminaatioreaktio, (4) CvN-sidoksen pelkistäminen ja (5) C-B-hapetusprotokolla. Mielenkiintoista on, että koska epäsymmetria indusoidaan toisessa vaiheessa käyttämällä halpaa kiraalista ligandia (R/S)-dimetyyli-BINAP [(R/S)-DM-BINAP)], toinen keskeinen seikka on epäsymmetrisen induktion yleisyys seuraavissa synteesivaiheissa kohti kohdetuotetta.

Tässä esitetään tehokas, katalyyttinen, epäsymmetrinen reitti (R)-fluoroksetiiniin (45 % kokonaistuotos) α, β-tyydyttymättömien imiinien epäsymmetrisen kuparivälitteisen β-boryloinnin avulla. Vaikka tähän strategiaan kuuluu kuusi vaihetta, viisi ensimmäistä vaihetta toteutetaan yhden potin strategiaa noudattaen, mikä yksinkertaistaa huomattavasti instrumentaalista osaa. Tärkeää on, että edullisella kiraalisella ligandilla (R/S)-DM-BINAP L1/L2 modifioidun CuCl:n tarjoama epäsymmetrinen induktio on korkea ja pysyy vakiona koko seuraavassa muunnoksessa kohdennettuja lääkeaineita kohti.

Laitteet ja lasitavarat.

• 50 tai 100 ml:n päärynänmuotoisessa pyöreäpohjaisessa pullossa.
• Schlenk-putki 100 ml.
• typpipallo (5 L riittää).
• lämmitettymagneettisekoitin.
• Retorttijalusta ja puristin lait***** kiinnittämistä varten.
• laboratoriovaaka (0,01-100 g sopii).
• Flash-kromatografiasarja (valinnainen).
• Pasteur-pipetit.
• vesisuihkuimuri.
• Buchnerin pullo ja suppilo (tai pieni Schott-suodatin).
• Tavallinen suppilo.
• Tippusuppilo 50 ml.
• Kiertohaihdutin (valinnainen).
• Refluksilauhdutin (pieni).
• Erotussuppilo, 500 ml.
• 100 ml:n dekantterilasit x2; 50 ml:n dekantterilasit x4; 10 ml:n dekantterilasit x2.
• Lasta.

Reagenssit.

• Cinnamaldehydi (1) 0,63 ml, 5,00 mmol.
• Bentshydrylamiini 0,86 ml, 5,00 mmol.
• THF (40 ml).
• Molekyyliseula 3 Å-MS 5,0 g.
• [saadaksemme raseemisen fluoksetiinin] CuCl (12,0 mg, 0,12 mmol), PPh3 (62,9 mg, 0,24 mmol).
• [saadaan (R)-Fluoksetiini] (R)-DM-BINAP (88,2 mg, 0,12 mmol), NaOt-Bu (34,6 mg, 0,36 mmol) ja B2pin2 (1,12 g, 4,4 mmol).
• Metanoli (MeOH) 8,4 ml.
• Metyyliamiini (MeNH2) 8 mL, 16,0 mmol, 2 M THF-liuos.
• Natriumboorihydridi (NaBH4) 0,46 g, 12,0 mmol.
• Natriumhydroksidi (NaOH) 2,4 ml, w/v 20 %.
• Vetyperoksidi (H2O2) 1,1 ml, w/v 35 %.
• Dimetyyliasetamidi (DMA) 2,8 ml.
• Natriumhydridi (NaH) 100 mg, 2,2 mmol, 60 % mineraaliöljyssä.
• 4-klooribentsotrifluoridi 354 μL, 2,4 mmol.
• EtOAc.
• Natriumkloridi.
• Magnesiumsulfaatti MgSO4.
• DCM ja Et3N (valinnainen).

Kiehumispiste: 395,1 ± 42,0 760 mm Hg:ssa;
Sulamispiste: 158,4-158,9 °C;
Molekyylipaino: 309,33 g/mol;
Tiheys: 1,2 ± 0,1 g/ml (20 °C);
CAS-numero: 54910-89-3.

Menettely

3-(metyyliamino)-1-fenyylipropan-1-olin (9a)
1. Synteesi. Bentshydrylamiinia (0,86 ml, 5,00 mmol) ja cinnamaldehydiä (1) (0,63 ml, 5,00 mmol) lisättiin THF:n (20 ml) ja uunikuivattua 3 Å-MS:ää (5,0 g) (molekyyliseula) sekoittavaan liuokseen 6 tunnin ajan, jolloin muodostui α, β-tyydyttymätön imiini (2) in situ 50 tai 100 ml:n päärynänmuotoisessa pyöreäpohjaisessa pullossa.

2. 6 tunnin kuluttua in situ muodostunutta imiiniä (2 ) sisältävästä liuoksesta (16,0 ml, 4,00 mmol) siirrettiin liuosannos Schlenk-putkeen (argonissa tai typessä), joka sisälsi [raseemisen fluoksetiinin saamiseksi] CuCl (12.0 mg, 0,12 mmol), PPh3 (62,9 mg, 0,24 mmol) tai [(R)-Fluoksetiinin saamiseksi] (R)-DM-BINAP (88,2 mg, 0,12 mmol), NaOt-Bu (34,6 mg, 0,36 mmol) ja B2pin2 (1,12 g, 4,4 mmol). Liuokseen lisättiin 5 minuutin kuluttua MeOH (400 μL, 10,0 mmol) ja reaktiota sekoitettiin yön yli.

3. Metyyliamiini (8 ml, 16,0 mmol, 2 M THF-liuos) lisättiin argonissa (tai typessä) ja saatua liuosta sekoitettiin 1,5 h.

4. NaBH4 (0,46 g, 12,0 mmol) lisättiin, minkä jälkeen lisättiin pisaroittain MeOH:ta (8,0 ml). Seosta sekoitettiin 3 h, minkä jälkeen liuotin poistettiin alennetussa paineessa.

5. THF (20 ml) lisättiin saatuun jäämään, minkä jälkeen lisättiin NaOH (2,4 ml, w/v 20 %) ja H2O2 (1,1 ml, w/v 35 %), ja liuosta kuumennettiin takaisinvirtaukseen 1 tunnin ajan.

Jäähdytyksen jälkeen saatu liuos jaettiin EtOAc:n ja suolaveden välillä. Vesikerros uutettiin edelleen EtOAc:lla (3 ×). Orgaaninen faasi erotettiin ja kuivattiin vedettömän MgSO4:n päällä. Suodatuksen jälkeen orgaaninen faasi poistettiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin raakatuote.

Puhdistus silikageelikromatografialla (DCM → DCM-MeOH-NEt3, 5 : 1 : 1 %) antoi puhtaan tuot***** värittömänä öljynä, joka muodosti värittömän kiinteän aineen seistessään [356 mg, 54 %, kun käytettiin PPh3:a ja 402 mg, 61 %, kun käytettiin (R)-DM-BINAP:ia].

Fluoksetiinin, N-metyyli-3-fenyyli-3-[4-(trifluorometyyli)fenoksi]propan-1-amiinin synteesi, N-metyyli-3-fenyyli-3-[4-(trifluorometyyli)fenoksi]propan-1-amiini (1)
6. 3-(metyyliamino)-1-fenyylipropan-1-oli (6) (330 mg, 2,00 mmol) liuotettiin kuivaan dimetyyliasetamidiin (2,8 ml), siirrettiin uunikuivattuun Schlenk-putkeen ja huuhdottiin argonilla (tai typellä). NaH (100 mg, 2,2 mmol, 60 % mineraaliöljyssä) siirrettiin suoraan liuokseen ja sitä kuumennettiin (70 °C) argonissa tai typessä 30-40 minuutin ajan tai kunnes vedyn kehittyminen oli loppunut. Lisättiin 4-klooribentsotrifluoridia (354 μL, 2,4 mmol) argonissa tai typessä ja saatua liuosta kuumennettiin (100 °C) 3 tuntia.

Jäähdytyksen jälkeen liuos jaettiin tolueenin ja H2O:n välillä ja pestiin (3 × H2O). Orgaaninen faasi erotettiin ja kuivattiin vedettömän MgSO4:n päällä. Suodatuksen jälkeen orgaaninen faasi poistettiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin raakatuote. Puhdistus silikageelikromatografialla (DCM → DCM-MeOH-NEt3, 5 : 1 : 1 %) antoi puhtaan tuot***** keltaisena öljynä (7)(458 mg, 74 %).