Sissejuhatus
Trimetüülklorosilaani ja NaI segu abil Et3N juuresolekul MeCN-is (1) silitatsioon viib 2-trimetüülsilüüloksü-3-metüül-1,3-butadieeni (2 ) moodustumiseni 82,3% saagisega. Reaktsiooni läbiviimisel MeCN lahuses koos NaI lisamisega on võimalik soovitud silyloxy-dieeni (2 ) saagist võrreldes oluliselt suurendada. Leidsime, et atseetaldehüüdi atsetaalide liitmine (2) katalüsaatorina ZnCl2 juuresolekul kulgeb 1,2-dieenisüsteemi tingimustes 5-alkoksü-2-metüül-1-hekseen-3-oonide (3 ) moodustumisega 60-68% saagisega. Viimased muutuvad MeNH2-ga reageerides vesialkohoolses keskkonnas kergesti ketoonideks (4). Täheldati, et metoksüderivaat (3 ) reageerib kergesti MeNH2-ga, moodustades piperidooni (4) 72-80% saagisega. Töötati välja uus täiustatud kolmeastmeline sünteesimeetod (4), mis algab metüülisopropenüülketoonist ja mille üldine saagis on 3. etapil 40-44%.
Fenüülliitiumi liitumisreaktsiooni läbiviimine 1,2,5-trimetüülpiperidoon-4 (4) suhtes -10°C ja -40°C juures viib Promedoli (5 ) saagise suurenemiseni vastavalt 45% ja 49%-ni, kuid nendel temperatuuridel on kõrvalreaktsioonide hulk ikka veel üsna suur. Kui temperatuur langeb -70°C-ni, suureneb protsessi selektiivsus järsult ja seega suureneb ka Promedoli (5 ) saagis kuni 87%-ni. Temperatuuri edasine langetamine ei too kaasa saagise olulist suurenemist ja seda piirab dietüüleetri külmumispunkt. Reaktsiooni läbiviimine temperatuuril -70 °C ning fenüülliitiumi ja 1,2,5-trimetüülpiperidoon-4 (4 ) ekvimolaarses vahekorras viib ainult Promedoli saagise mõningase vähenemiseni, mis kaudselt viitab kõrvalreaktsioonide peaaegu täielikule pärssimisele sellel temperatuuril. Promedooli suhteliselt madal saagis fenüülmagneesiumbromiidi kasutamisel on seletatav selle väiksema reaktiivsusega võrreldes fenüülliitiumiga.
Fenüülliitiumi liitumisreaktsiooni läbiviimine 1,2,5-trimetüülpiperidoon-4 (4) suhtes -10°C ja -40°C juures viib Promedoli (5 ) saagise suurenemiseni vastavalt 45% ja 49%-ni, kuid nendel temperatuuridel on kõrvalreaktsioonide hulk ikka veel üsna suur. Kui temperatuur langeb -70°C-ni, suureneb protsessi selektiivsus järsult ja seega suureneb ka Promedoli (5 ) saagis kuni 87%-ni. Temperatuuri edasine langetamine ei too kaasa saagise olulist suurenemist ja seda piirab dietüüleetri külmumispunkt. Reaktsiooni läbiviimine temperatuuril -70 °C ning fenüülliitiumi ja 1,2,5-trimetüülpiperidoon-4 (4 ) ekvimolaarses vahekorras viib ainult Promedoli saagise mõningase vähenemiseni, mis kaudselt viitab kõrvalreaktsioonide peaaegu täielikule pärssimisele sellel temperatuuril. Promedooli suhteliselt madal saagis fenüülmagneesiumbromiidi kasutamisel on seletatav selle väiksema reaktiivsusega võrreldes fenüülliitiumiga.
Seadmed ja klaastooted.
- 500 ml, 2 l ja/või 5 l kolmekaelalised ümarpõhjalised kolvid;
- 50 ml pirnikujuline kolb;
- laboratoorsed termomeetrid (-100 °C kuni 200 °C) koos kolbide adapteriga;
- kuumutatav magnetilinesegisti;
- Tavapärane lehter;
- Filtripaber;
- laborikaal (sobib 0,1-500 g);
- 100 ml tilgutuslehtri;
- tagasivoolukondensaator;
- 1 L Buchneri kolb ja lehter;
- 1 L ja/või 5 L eraldussahtel;
- 1000 mL x2; 500 mL x2; 200 mL x2; 100 mL x2 keeduklaasid;
- 250 mL, 500 mL ja 1000 mL Erlenmeyeri kolvid;
- Retordialus ja klamber aparatuuri kinnitamiseks;
- Vaakumdestillatsiooni seadeldis;
- pöörlev aurusti;
- Vaakumallikas;
- pH-indikaatorpaber;
- Lämmastik- või argoonballoon 10-20 L - valikuline;
- Veevann;
- Dewari vann - valikuline;
- Klaasist varras.
Reaktiivid.
- 24,3 g (0,16 mol) naatriumjodiidi (NaI);
- 16 g (0,12 mooli) metüülisopropenüülketooni;
- 80 ml atsetonitriili (MeCN);
- 16,3 g (0,16 mooli) trietüülamiini (Et3N);
- 17,5 g (0,16 mooli) Me3SiCl;
- ~100 g naatriumbikarbonaati (NaHCO3);
- ~300 mL pentaani;
- ~2 L destilleeritud vesi;
- ~200 g magneesiumsulfaat veevaba (MgSO4);
- ~200 g kaaliumkarbonaat veevaba (K2CO3) - valikuline;
- 90 g (1 mol) atseetaldehüüddimetüülatsetaali;
- 295 ml tsinkkloriidi (ZnCl2) 15 % veevaba etüülatsetaadi lahus;
- ~ 700 ml dietüüleeter (Et2O);
- 5 ml (0,032 mooli) metüülamiini (MeNH2) 20%-line vesilahus;
- 3,5 mL metanool (MeOH);
- ~ 250 mL soolhappe (HCl) 18%-ne vesilahus;
- ~ 100 g naatriumhüdroksiidi (NaOH);
- 1100 mL 1 M fenüüliitiumi dietüüleetris lahust;
- Kuivjää (tahke CO2), et saavutada -78°С - valikuline;
- 209 g propionüülkloriidi;
- ~1500 ml benseeni;
- 500 ml 2-Propanool;
1,2,5-trimetüül-4-fenüül-4-piperidoolpropionaadi vesinikkloriid:
Keemistemperatuur: 348,2 °C 760 mm Hg juures;
Sulamistemperatuur: 221 - 222 °C;
Molekulmass: 311,847 g/mol;
Tihedus: N/A;
CASi number: 125-80-4.
Menetlus
2-trimetüülsilüüloksü-3-metüül-1,3-butadieen (2)
500 ml kolmekaelalistes ümarpõhjalistes kolbides lisati 24,3 g (0,16 mol) kaltsineeritud NaI-d tugeva segamise korral segule, mis koosnes 16 g (0,16 mol) naatriumhüdroksiidist ja 16 g (0,16 mol) naatriumhüdroksiidist.12 mol) metüülisopropenüülketooni (1), 80 ml MeCN ja 16,3 g (0,16 mol) Et3N ning seejärel lisati tilkhaaval 17,5 g (0,16 mol) Me3SiCl. Reaktsioonisegu segati 15 minutit 25°С juures ja seejärel 1 tund 70°С juures tagasivoolukondensaatoriga, seejärel jahutati ja lisati 120 mL küllastunud NaHCO3 lahust. Sade filtreeriti läbi Buchneri kolvi ja lehter, orgaaniline kiht ekstraheeriti põhjalikult pentaaniga, ekstrakti pesti veega ja kuivatati MgSO4-ga. Pärast destilleerimist saadi 15,3 g ( 82,3%) (2), bp 42°С (20 mm Hg) liikuva värvitu vedelikuna.
500 ml kolmekaelalistes ümarpõhjalistes kolbides lisati 24,3 g (0,16 mol) kaltsineeritud NaI-d tugeva segamise korral segule, mis koosnes 16 g (0,16 mol) naatriumhüdroksiidist ja 16 g (0,16 mol) naatriumhüdroksiidist.12 mol) metüülisopropenüülketooni (1), 80 ml MeCN ja 16,3 g (0,16 mol) Et3N ning seejärel lisati tilkhaaval 17,5 g (0,16 mol) Me3SiCl. Reaktsioonisegu segati 15 minutit 25°С juures ja seejärel 1 tund 70°С juures tagasivoolukondensaatoriga, seejärel jahutati ja lisati 120 mL küllastunud NaHCO3 lahust. Sade filtreeriti läbi Buchneri kolvi ja lehter, orgaaniline kiht ekstraheeriti põhjalikult pentaaniga, ekstrakti pesti veega ja kuivatati MgSO4-ga. Pärast destilleerimist saadi 15,3 g ( 82,3%) (2), bp 42°С (20 mm Hg) liikuva värvitu vedelikuna.
5-metoksü-2-metüül-l-heksen-3-oon (3)
100,3 g (0,66 mol) (2 ) lisati 40 min jooksul tilkhaaval 90 g (1 mol) atseetaldehüüdi dimetüülatsetaali ja 295 ml 15%-lise ZnCl2 lahuse veevabas etüülatsetaadis segule. Täheldati segu spontaanset soojenemist 35 °C-ni. Reaktsioonisegu segati 1 h 40°С juures, seejärel jahutati 20°С-ni ja töödeldi küllastunud NaHCO3 lahusega (500 ml). Orgaaniline kiht eraldati ja vesikiht ekstraheeriti põhjalikult eetriga. Ühendatud orgaaniline kiht ja eetriekstrakt kuivatati K2CO3 (või MgSO4) kohal. Pärast destilleerimist saadi 62 g (68,2 %) 5-metoksü-2-metüül-1-heksen-3-ooni (3), bp 77 С (10 mm Hg).
100,3 g (0,66 mol) (2 ) lisati 40 min jooksul tilkhaaval 90 g (1 mol) atseetaldehüüdi dimetüülatsetaali ja 295 ml 15%-lise ZnCl2 lahuse veevabas etüülatsetaadis segule. Täheldati segu spontaanset soojenemist 35 °C-ni. Reaktsioonisegu segati 1 h 40°С juures, seejärel jahutati 20°С-ni ja töödeldi küllastunud NaHCO3 lahusega (500 ml). Orgaaniline kiht eraldati ja vesikiht ekstraheeriti põhjalikult eetriga. Ühendatud orgaaniline kiht ja eetriekstrakt kuivatati K2CO3 (või MgSO4) kohal. Pärast destilleerimist saadi 62 g (68,2 %) 5-metoksü-2-metüül-1-heksen-3-ooni (3), bp 77 С (10 mm Hg).
1,2,5-trimetüül-4-piperidoon (4)
3,4 g (0,024 mol) (3), 5 ml 20 %-lise MeNH2 vesilahuse (0,032 mol) ja 3,5 ml MeOH segu kuumutati suletud ampullis (või tihedalt suletud kolvis) veevannil 60 °C juures 4 tundi. Seejärel segu jahutati, happesustati 18%-lise HCl-ga happeliseks, MeOH aurustati kerge vaakumi all ära ja reaktsioonisegu ekstraheeriti eetriga, et eemaldada neutraalsed tooted. Seejärel jahutati segu ja töödeldi seda tahke leelisega (NaOH/KOH) ning ekstraheeriti põhjalikult eetriga. Eetriekstrakt kuivatati MgSO4 peal. Pärast destilleerimist saadi 2,4 g ( 71,2 %) (4), bp 82 С (10 mm Hg).
3,4 g (0,024 mol) (3), 5 ml 20 %-lise MeNH2 vesilahuse (0,032 mol) ja 3,5 ml MeOH segu kuumutati suletud ampullis (või tihedalt suletud kolvis) veevannil 60 °C juures 4 tundi. Seejärel segu jahutati, happesustati 18%-lise HCl-ga happeliseks, MeOH aurustati kerge vaakumi all ära ja reaktsioonisegu ekstraheeriti eetriga, et eemaldada neutraalsed tooted. Seejärel jahutati segu ja töödeldi seda tahke leelisega (NaOH/KOH) ning ekstraheeriti põhjalikult eetriga. Eetriekstrakt kuivatati MgSO4 peal. Pärast destilleerimist saadi 2,4 g ( 71,2 %) (4), bp 82 С (10 mm Hg).
1,2,5-trimetüül-4-fenüül-4-propionüüloksüpiperidiinvesinikkloriid (5)
1,2,5-trimetüülpiperidoon-4 (4) ja fenüülitiumi molaarsuhe on 1:1,1. 1100 ml 1 M fenüülliitiumi 1 M lahusele dietüüleetris lisatakse inertses atmosfääris temperatuuril -70 °C 141 g 1,2,5-trimetüülpiperidiin-4-ooni (4 ) lahust 200 ml kuivas dietüüleetris. Pärast 2 tundi segamist temperatuuril -70 °C lisatakse 112 g propionüülkloriidi, temperatuuri tõstetakse 20-25 °C-ni ja segatakse 1 tund. Seejärel hapestatakse reaktsioonimass ettevaatlikult lahjendatud soolhappega, eetrikiht eraldatakse, veekiht ekstraheeritakse benseeniga (2 × 100 mL). Vesikihile lisatakse 1 l benseeni ja leelestatakse 20%-lise naatriumhüdroksiidi lahusega pH-ni 10-11. Benseenikiht eraldatakse, vesikiht ekstraheeritakse benseeniga (2×200 mL). Ühendatud benseeniekstraktist destilleeritakse lahusti ära, jääk destilleeritakse vaakumis (1 mm Hg), kogudes fraktsiooni vahemikus 120-148 °C (1 mm Hg juures). Destillaat lahustatakse 800 ml benseenis, lisatakse 97 g propionüülkloriidi ja reaktsioonimass jäetakse 12 tunniks toatemperatuurile. Tekkinud sade eraldatakse filtreerimise teel, pestakse benseeniga, kuivatatakse ja ümberkristalliseeritakse 2-propanoolist. Saadakse 271,0 g 1,2,5-trimetüül-4-fenüül-4-propionüüloksüpiperidiinhüdrokloriidi (5). Saagis 86,9%.
1,2,5-trimetüülpiperidoon-4 (4) ja fenüülitiumi molaarsuhe on 1:1,1. 1100 ml 1 M fenüülliitiumi 1 M lahusele dietüüleetris lisatakse inertses atmosfääris temperatuuril -70 °C 141 g 1,2,5-trimetüülpiperidiin-4-ooni (4 ) lahust 200 ml kuivas dietüüleetris. Pärast 2 tundi segamist temperatuuril -70 °C lisatakse 112 g propionüülkloriidi, temperatuuri tõstetakse 20-25 °C-ni ja segatakse 1 tund. Seejärel hapestatakse reaktsioonimass ettevaatlikult lahjendatud soolhappega, eetrikiht eraldatakse, veekiht ekstraheeritakse benseeniga (2 × 100 mL). Vesikihile lisatakse 1 l benseeni ja leelestatakse 20%-lise naatriumhüdroksiidi lahusega pH-ni 10-11. Benseenikiht eraldatakse, vesikiht ekstraheeritakse benseeniga (2×200 mL). Ühendatud benseeniekstraktist destilleeritakse lahusti ära, jääk destilleeritakse vaakumis (1 mm Hg), kogudes fraktsiooni vahemikus 120-148 °C (1 mm Hg juures). Destillaat lahustatakse 800 ml benseenis, lisatakse 97 g propionüülkloriidi ja reaktsioonimass jäetakse 12 tunniks toatemperatuurile. Tekkinud sade eraldatakse filtreerimise teel, pestakse benseeniga, kuivatatakse ja ümberkristalliseeritakse 2-propanoolist. Saadakse 271,0 g 1,2,5-trimetüül-4-fenüül-4-propionüüloksüpiperidiinhüdrokloriidi (5). Saagis 86,9%.
Võib valida, et reaktsiooni jaoks ei looda vähendatud temperatuuri ja inertset atmosfääri, kuid reaktsiooni saagis väheneb (lugege sissejuhatust).
Last edited by a moderator: