Prozac (fluoksetiin) süntees

[G.Patton]

Sissejuhatus

Fluoksetiin on enimmüüdud ravimid, mida kasutatakse suure depressiivse häire (MDD) ja muude seisundite raviks. Fluoksetiin (tuntud ka kui Prozac, Adofen ja Sarafem; N-metüül-3-fenüül-3-[4-(trifluorometüül)fenoksü]propan-1-amiin) kuulub selektiivsete serotoniini tagasihaarde inhibiitorite (SSRI) klassi antidepressantide klassi. Nende ravimite edu ja tähtsuse tõttu on mitmed rühmad olnud huvitatud nende valmistamisest. Huvitav on märkida, et vaatamata sellele, et fluoksetiin on kiraalne ühend, turustatakse seda racemaatilise HCl-soolana. Siiski on uuringud näidanud, et fluoksetiini farmakoloogilised ja farmakokineetilised omadused on erinevad sõltuvalt selle enantiomeerist. Need tõendid viitavad sellele, et fluoksetiini (S)-enantiomeer on serotoniini inhibeerimisel aktiivsem kui (R)-enantiomeer. Lisaks on üks fluoksetiini peamisi metaboliite, norfluoksetiin (demetüülitud fluoksetiin), oluliselt aktiivsem inhibiitor. Siinkohal teatame tõhusast, katalüütilisest, asümmeetrilisest fluoksetiini sünteesist, mille põhietapid hõlmavad: (1) in situ imiini moodustamist, (2) vask-katalüüsitud asümmeetrilise β-borylatsiooni protokolli, mis nõuab spetsiifilist mahukat amiini, et blokeerida imiinifunktsiooni ja vältida 1,2 liitumist võrreldes Cu-Bpin süsteemi 1,4 liitumisega, (3) järjestikust transimisatsiooni reaktsiooni, (4) CvN sideme reduktsiooni ja (5) C-B oksüdatsiooni protokolli. Huvitav on see, et kuna asümmeetria indutseeritakse teises etapis odava kiraalse ligandi (R/S)-dimetüül-BINAP [(R/S)-DM-BINAP)] kasutamisega, on teine oluline punkt asümmeetrilise induktsiooni levik piki järgmisi sünteesietappe sihtprodukti suunas.

Siin on esitatud tõhus, katalüütiline, asümmeetriline tee (R)-Fluoksetiini (45%-line üldsaagis) saamiseks α, β-küllastumata imiinide asümmeetrilise vaskvahendatud β-borylatsiooni kaudu. Kuigi see strateegia hõlmab kuut etappi, viiakse esimesed viis etappi läbi ühe poti strateegia järgi, mis lihtsustab oluliselt instrumentaalset osa. Oluline on see, et odava kiraalse ligandi (R/S)-DM-BINAP L1/L2 abil modifitseeritud CuCl poolt pakutav asümmeetriline induktsioon on kõrge ja on konstantne kogu järgneva transformatsiooni jooksul sihtravimite suunas.

Seadmed ja klaastooted.

• 50 või 100 ml pirnikujulises ümarpõhjalises kolvis.
• Schlenk-toru 100 mL.
• Lämmastikballoon (5 L on piisav).
• Soojendatud magnetilinesegisti.
• Retordialus ja klamber aparatuuri kinnitamiseks.
• laborikaal (sobib 0,01-100 g).
• Flash-kromatograafia komplekt (valikuline).
• Pasteuri pipetid.
• Veejoa-aspiratsiooniseadmed.
• Buchneri kolb ja lehter (või väike Schott'i filter).
• Tavapärane lehter.
• Tilgutuslehtri 50 ml.
• Pöörlev aurusti (valikuline).
• tagasivoolukondensaator (väike).
• Separatsioonilahter, 500 ml.
• keeduklaasid 100 ml x2; 50 ml x4; 10 ml x2.
• Spaatel.

Reaktiivid.

• Kaneelaldehüüd (1) 0,63 ml, 5,00 mmol.
• Benshüdrüülamiin 0,86 ml, 5,00 mmol.
• THF (40 ml).
• Molekulaarsõel 3 Å-MS 5,0 g.
• [et saada ratseemiline fluoksetiin] CuCl (12,0 mg, 0,12 mmol), PPh3 (62,9 mg, 0,24 mmol).
• [(R)-Fluoksetiini saamiseks] (R)-DM-BINAP (88,2 mg, 0,12 mmol), NaOt-Bu (34,6 mg, 0,36 mmol) ja B2pin2 (1,12 g, 4,4 mmol).
• Metanool (MeOH) 8,4 ml.
• Metüülamiin (MeNH2) 8 mL, 16,0 mmol, 2 M THF lahus.
• Naatriumborohüdriid (NaBH4) 0,46 g, 12,0 mmol.
• Naatriumhüdroksiid (NaOH) 2,4 ml, massiprotsent 20%.
• Vesinikperoksiid (H2O2) 1,1 ml, massiprotsent 35%.
• dimetüülatsetamiid (DMA) 2,8 ml.
• Naatriumhüdriid (NaH) 100 mg, 2,2 mmol, 60% mineraalõlis.
• 4-klorobensotrifluoriid 354 μL, 2,4 mmol.
• EtOAc.
• Naatriumkloriid.
• Magneesiumsulfaat MgSO4.
• DCM ja Et3N (valikuliselt).

Keemistemperatuur: 395,1 ± 42,0 760 mm Hg juures;
Sulamistemperatuur: 158,4-158,9 °C;
Molekulmass: 309,33 g/mol;
Tihedus: 1,2 ± 0,1 g/ml (20 °C);
CAS-number: 54910-89-3.

Menetlus

3-(metüülamino)-1-fenüülpropaan-1-ooli (9a) süntees
1. Benshüdrüülamiini (0,86 ml, 5,00 mmol) ja kaneelaldehüüdi (1) (0,63 ml, 5,00 mmol) lisati segades THF (20 ml) ja ahjus kuivatatud 3 Å-MS (5,0 g) (molekulaarsõel) lahusele 6 tunniks, et moodustada α, β-küllastumata imiin (2) in situ 50 või 100 ml pirnikujulises ümarpõhjalises kolvis.

2. Pärast 6 tundi viidi alikvoot lahusest, mis sisaldas in situ moodustunud imiini (2 ) (16,0 ml, 4,00 mmol), Schlenk-torusse (argooni või lämmastiku all), mis sisaldas [raseemilise fluoksetiini saamiseks] CuCl (12.0 mg, 0,12 mmol), PPh3 (62,9 mg, 0,24 mmol) või [(R)-Fluoksetiini saamiseks] (R)-DM-BINAP (88,2 mg, 0,12 mmol), NaOt-Bu (34,6 mg, 0,36 mmol) ja B2pin2 (1,12 g, 4,4 mmol). Pärast 5 minutit lisati lahusele MeOH (400 μL, 10,0 mmol) ja reaktsiooni segati üle öö.

3. Argooni (või lämmastiku) all lisati metüülamiini (8 ml, 16,0 mmol, 2 M THF lahus) ja saadud lahust segati 1,5 h.

4. Lisati NaBH4 (0,46 g, 12,0 mmol), seejärel lisati tilkhaaval MeOH (8,0 ml). Segu segati 3 h, seejärel eemaldati lahusti vähendatud rõhu all.

5. Saadud jäägile lisati THF (20 mL), seejärel NaOH (2,4 mL, m/v 20%) ja H2O2 (1,1 mL, m/v 35%) ning lahust kuumutati 1 h tagasilöögini.

Pärast jahutamist jaotati saadud lahus EtOAc ja soolvee vahel. Vesikiht ekstraheeriti edasi EtOAc-ga (3×). Orgaaniline faas eraldati ja kuivatati veevaba MgSO4 kohal. Pärast filtreerimist eemaldati orgaaniline faas vähendatud rõhu all, et saada toorprodukt.

Puhastamine silikageel-kromatograafia abil (DCM → DCM-MeOH-NEt3, 5 : 1 : 1%) andis puhta toote värvusetu õlina, mis seismisel moodustas värvusetu tahke aine [356 mg, 54%, kui kasutati PPh3 ja 402 mg, 61%, kui kasutati (R)-DM-BINAP].

Fluoksetiini, N-metüül-3-fenüül-3-[4-(trifluorometüül)fenoksü]propan-1-amiini (1) süntees
6. 3-(metüülamino)-1-fenüülpropaan-1-ool (6) (330 mg, 2,00 mmol) lahustati kuivas dimetüülatsetamiidis (2,8 ml) ja viidi ahjukuivatatud Schlenk-torusse ning puhastati argooniga (või lämmastikuga). NaH (100 mg, 2,2 mmol, 60% mineraalõlis) viidi otse lahusesse ja kuumutati (70 °C) argooni või lämmastiku all 30-40 minutit või kuni vesiniku arengu lõppemiseni. Lisati 4-klorobensotrifluoriid (354 μL, 2,4 mmol) argooni või lämmastiku all ning saadud lahust kuumutati (100 °C) 3 tundi.

Pärast jahutamist jaotati lahus tolueeni ja H2O vahel ning pesti (3 × H2O). Orgaaniline faas eraldati ja kuivatati veevaba MgSO4 kohal. Pärast filtreerimist eemaldati orgaaniline faas vähendatud rõhu all, et saada toorprodukt. Puhastamine silikageel-kromatograafia abil (DCM → DCM-MeOH-NEt3, 5 : 1 : 1 %) andis puhta toote kollase õlina (7)(458 mg, 74 %).