Sissejuhatus
Bupropioon, mida müüakse Wellbutrina (toimeainet püsivalt vabastaval, koheselt vabastaval või toimeainet pikendatud kujul), Zyban ja mida tuntakse ka amfebutamoonina, on katinoonravim, mida kasutatakse ravimi märgistusel raske depressioonihäire ja suitsetamisest loobumise korral. Bupropiooni kasutatakse ka väljaspool ravimi märgistust hooajalise afektiivse häire ja ADHD puhul. Bupropiooni võetakse ka meelelahutuslikul eesmärgil selle delirantse ja stimuleeriva toime tõttu. See on noradrenaliini-dopamiini tagasihaarde inhibiitor (NDRI) ja nikotiinse atsetüülkoliini retseptori antagonist. See võib avaldada deliriaatorilaadset toimet nikotiinsete atsetüülkoliini retseptorite antagonismi kaudu.
Käesolevas juhendis on esitatud selle aine lihtne süntees koos üksikasjalike selgitustega iga etapi kohta. See meetod ei võta palju kemikaale, klaasnõusid ja oskusi ning on üsna hea saagisega. Samuti leiate selle teema lõpus sünteesi videoõpetuse.
Bupropioon, on katinoonide klassi kuuluv molekul, mille fenüülrõnga R3 juures on asendatud klooriaatom ja aminorühma juures tert-btüülamiin. Katinoonid on amfetamiinide alamkategooria, millel on ühine amfetamiini põhistruktuur - fenüülrõngas, mis on seotud aminorühmaga (NH2) etüülahela kaudu ja täiendava metüülsubstitutsiooniga Rα. Bupropiooni ja teisi katinoone eristab nende ketoonsubstitutsioon amfetamiini skeleti beetasüsinikul, mis tähendab, et nad on β-keto-amfetamiinid.
Raskusaste: 4/10Käesolevas juhendis on esitatud selle aine lihtne süntees koos üksikasjalike selgitustega iga etapi kohta. See meetod ei võta palju kemikaale, klaasnõusid ja oskusi ning on üsna hea saagisega. Samuti leiate selle teema lõpus sünteesi videoõpetuse.
Bupropioon, on katinoonide klassi kuuluv molekul, mille fenüülrõnga R3 juures on asendatud klooriaatom ja aminorühma juures tert-btüülamiin. Katinoonid on amfetamiinide alamkategooria, millel on ühine amfetamiini põhistruktuur - fenüülrõngas, mis on seotud aminorühmaga (NH2) etüülahela kaudu ja täiendava metüülsubstitutsiooniga Rα. Bupropiooni ja teisi katinoone eristab nende ketoonsubstitutsioon amfetamiini skeleti beetasüsinikul, mis tähendab, et nad on β-keto-amfetamiinid.
Seadmed ja klaastooted.
- 50 ml ümarpõhjaline kolb (RBF);
- magnetiline segisti koos soojendajaga;
- Retordialus ja klamber seadme kinnitamiseks;
- 50 mL rõhu ühtlustav tilgutuslehtri;
- Veevann koos jääga;
- Rotovap masin;
- Vaakumiallikas;
- Tilgutuslehtri;
- 250 või 500 ml eraldussahtel;
- Buchneri kolb ja lehter [väikeste koguste puhul võib kasutada Schott'i filtrit];
- Laboratoorne kaal (sobib 0,01-100 g) [sõltub sünteesi koormusest];
- Laboratooriumitermomeeter (10 °C kuni 100 °C);
- 500 ml x2; 100 ml x2 keeduklaasid;
- 250 ml x2 Erlenmeyeri kolbi;
- Filtripaber;
- pH-indikaatorpaber;
- Pasteuri pipett (keskkond);
- Klaasvarda ja spaatel;
Reaktiivid.
- 1,0 g (5,9 mmol) 3'-kloropropiofenooni (1);
- 5,0 ml diklorometaani (CH2Cl2);
- 6,0 ml (6,0 mmol) 1,0 M broomi lahust (Br2) diklorometaanis;
- 5 ml t-butüülamiini;
- 5 ml N-metüülpürrolidinooni (NMP);
- ~250 ml destilleeritud vett;
- 75 mL dietüüleeter (või petrooleeter);
- ~100 g kaaliumkarbonaat veevaba (K2CO3) [või MgSO4, Na2SO4];
- ~50 ml soolhappe kontsentreeritud (HCl:isopropüülalkohol 20:100 v:v) lahust;
Bupropioonvesinikkloriid [2-(tert-butüülamino)-1-(3-klorofenüül)propaan-1-oonvesinikkloriid]
Keemistemperatuur: 334,8 °C 760 mm Hg juures;
Sulamistemperatuur: 233-234 °C;
Molekulmass: 276,2 g/mol;
Tihedus: N/D;
CASi number: 31677-93-7 [34911-55-2 vaba alus].
Menetlus
3'-kloropropiofenoon (1) kuni 2-bromo-3'-kloropropiofenoon (2)
Pange 1,0 g (5,9 mmol) 3'-kloropropiofenooni (1) 50 mL ümarpõhjalisse kolbi (RBF), lisage 5,0 mL diklorometaani (CH2Cl2) ja magnetiline segisti ning segage, kuni tahke aine on lahustunud. Kinnitage kolb kapuutsil ja kinnitage 50 mL rõhu tasakaalustav tilgutuslehtri. Pange 6,0 mL (6,0 mmol) 1,0 M Br2 lahust CH2Cl2-s ja lisage mõned tilgad RBF-i. Kui reaktsioon ei alga kohe (mida hinnatakse bromi värvi kadumise järgi), soojendage kolbi lühiajaliselt käega või sooja veevanniga. Kui reaktsioon algab, kaob broomi värvus kiiresti ja RBF tuleks asetada jäävanni. Bromilahust võib nüüd kolbi lisada tilgakesi segades; lisage bromilahust just nii kiiresti, et bromi värvus on kadunud enne järgmise tilga lisamist. Kui kogu broomi on lisatud, eemaldatakse tilgutuslehtri ja pannakse sisse lihtne destilleerimisaparaat või rotovap-aparaat. Lahusti destilleeritakse reaktsioonisegust, asetades segatud RBF kuumutatud (55-60 °C) veevanni. Kui kogu diklorometaan on üle destilleerunud (aurustumiskao tõttu koguneb veidi vähem kui 10 ml) ja destillaadi temperatuur peaks tõusma 40 °C-ni (diklorometaani b.p.), eemaldatakse destilleerimisaparaat.
Pange 1,0 g (5,9 mmol) 3'-kloropropiofenooni (1) 50 mL ümarpõhjalisse kolbi (RBF), lisage 5,0 mL diklorometaani (CH2Cl2) ja magnetiline segisti ning segage, kuni tahke aine on lahustunud. Kinnitage kolb kapuutsil ja kinnitage 50 mL rõhu tasakaalustav tilgutuslehtri. Pange 6,0 mL (6,0 mmol) 1,0 M Br2 lahust CH2Cl2-s ja lisage mõned tilgad RBF-i. Kui reaktsioon ei alga kohe (mida hinnatakse bromi värvi kadumise järgi), soojendage kolbi lühiajaliselt käega või sooja veevanniga. Kui reaktsioon algab, kaob broomi värvus kiiresti ja RBF tuleks asetada jäävanni. Bromilahust võib nüüd kolbi lisada tilgakesi segades; lisage bromilahust just nii kiiresti, et bromi värvus on kadunud enne järgmise tilga lisamist. Kui kogu broomi on lisatud, eemaldatakse tilgutuslehtri ja pannakse sisse lihtne destilleerimisaparaat või rotovap-aparaat. Lahusti destilleeritakse reaktsioonisegust, asetades segatud RBF kuumutatud (55-60 °C) veevanni. Kui kogu diklorometaan on üle destilleerunud (aurustumiskao tõttu koguneb veidi vähem kui 10 ml) ja destillaadi temperatuur peaks tõusma 40 °C-ni (diklorometaani b.p.), eemaldatakse destilleerimisaparaat.
2-Bromo-3'-kloropropiofenoon (2) kuni bupropioonivaba alus (3)
Kolbi jääb sel etapil väike kogus tihedat vedelikku, mis on 2-bromo-3'-kloropropiofenoon (2), mis on kerge laksatsioonivahendi (vt ettevaatusabinõud eespool). Kolbi lisatakse lehteriga 10 ml t-butüülamiini ja N-metüülpürrolidinooni (NMP) 50:50 segu ja kuumutatakse (sulgemata) kolbi 55-60 °C (veevannil segades 10 minutit). Kolb sisaldab nüüd bupropiooni vaba põhivormi (3). [Kuigi suurem osa lakrüülit (2 ) on (3) moodustamisel ära kulutatud, tuleks jätkata tööd kapuutsil]. Peale (3 ) on kolvis veel kaks ainet: üleliigne t-butüülamiin ja NMP lahusti. Kõik kolm ainet lahustuvad eetris, kuid kaks viimast lahustuvad ka vees, (3) kui vaba alus aga mitte. Kasutame neid lahustuvuserinevusi ära, et isoleerida meie toode puhtal kujul. Kolvi sisu kantakse üle eraldussahtrisse, lisatakse 25 ml destilleeritud vett ja ekstraheeritakse segu kolm korda 25 ml eetriga (või petrooleetriga), kogutakse ja ühendatakse eetriekstraktid keeduklaasi. Ärge unustage, et iga ekstraheerimise ajal raputate eraldussahurit hästi ja ootate, kuni kihid täielikult eralduvad. [Ettevaatust! Eeter on väga lenduv ja tekib rõhk!] Eetrikiht(id) on üleval ja sisaldab teie toodet (3), samas kui vesikiht on allosas. Veekiht sisaldab NMP lahustit ja liigset t-butüülamiini; visake see kiht ära, loputage lehtrit destilleeritud veega ja pange ühendatud eetriekstraktid tagasi eraldussahvrisse. Eetrilahust loksutatakse viis korda 25 ml veega, lastes iga kord kihtidel eralduda ja visates seejärel veekihi ära. Eetrilahus viiakse puhtasse, kuiva Erlenmeyeri kolbi ja eemaldatakse allesjäänud vesi, segades seda keeduklaasis veevaba K2CO3 (või MgSO4, Na2SO4) abil. K2CO3 tuleb lisada seni, kuni uus materjal keerleb lahustis vabalt, ilma klompimata. Keskmine saagis 75-85%.
Kolbi jääb sel etapil väike kogus tihedat vedelikku, mis on 2-bromo-3'-kloropropiofenoon (2), mis on kerge laksatsioonivahendi (vt ettevaatusabinõud eespool). Kolbi lisatakse lehteriga 10 ml t-butüülamiini ja N-metüülpürrolidinooni (NMP) 50:50 segu ja kuumutatakse (sulgemata) kolbi 55-60 °C (veevannil segades 10 minutit). Kolb sisaldab nüüd bupropiooni vaba põhivormi (3). [Kuigi suurem osa lakrüülit (2 ) on (3) moodustamisel ära kulutatud, tuleks jätkata tööd kapuutsil]. Peale (3 ) on kolvis veel kaks ainet: üleliigne t-butüülamiin ja NMP lahusti. Kõik kolm ainet lahustuvad eetris, kuid kaks viimast lahustuvad ka vees, (3) kui vaba alus aga mitte. Kasutame neid lahustuvuserinevusi ära, et isoleerida meie toode puhtal kujul. Kolvi sisu kantakse üle eraldussahtrisse, lisatakse 25 ml destilleeritud vett ja ekstraheeritakse segu kolm korda 25 ml eetriga (või petrooleetriga), kogutakse ja ühendatakse eetriekstraktid keeduklaasi. Ärge unustage, et iga ekstraheerimise ajal raputate eraldussahurit hästi ja ootate, kuni kihid täielikult eralduvad. [Ettevaatust! Eeter on väga lenduv ja tekib rõhk!] Eetrikiht(id) on üleval ja sisaldab teie toodet (3), samas kui vesikiht on allosas. Veekiht sisaldab NMP lahustit ja liigset t-butüülamiini; visake see kiht ära, loputage lehtrit destilleeritud veega ja pange ühendatud eetriekstraktid tagasi eraldussahvrisse. Eetrilahust loksutatakse viis korda 25 ml veega, lastes iga kord kihtidel eralduda ja visates seejärel veekihi ära. Eetrilahus viiakse puhtasse, kuiva Erlenmeyeri kolbi ja eemaldatakse allesjäänud vesi, segades seda keeduklaasis veevaba K2CO3 (või MgSO4, Na2SO4) abil. K2CO3 tuleb lisada seni, kuni uus materjal keerleb lahustis vabalt, ilma klompimata. Keskmine saagis 75-85%.
Bupropiooni vaba alus (3) kuni bupropioonvesinikkloriid (4)
Sel hetkel sisaldab teie keeduklaas bupropiooni vaba aluse (3) lahust eetris. Nagu enamik amiine, lahustub ka selle ühendi vaba alus eetris ja on vees lahustumatu. Kui aga (3) reageerib happega, moodustub sellest sool, mille lahustuvus on vastupidine, kuna see on eetris lahustumatu, kuid vees lahustuv. Enamik ravimeid on amiinid, nagu bupropioon, ja neid turustatakse ja manustatakse peaaegu alati nende soolade kujul, tavaliselt kloriidina. Vana konventsiooni kohaselt nimetatakse amiinkloriide farmaatsias ja meditsiinis "hüdrokloriidiks": nt morfiinvesinikkloriid, fluoksetiin (Prozac) hüdrokloriid. Hüdrokloriidsoola moodustame lahustisegus, mis koosneb peamiselt eetrist, nii et see sadestub kristallilisel kujul. Eetrilahus dekanteeritakse läbi vatiga lõdvalt kinni pandud lehviku kuiva keeduklaasi, mida jahutatakse jäävannis. Tagasi jääv valge pulber on kuivatusaine K2CO3. Seda pulbrit segatakse piisavalt värske eetriga, et see oleks kaetud, lastakse sel settida ja dekanteeritakse eeter läbi sama puuvillaga suletud lehtri (või kasutatakse lihtsat filterpaberit) jäävannis olevasse keeduklaasi. Seejärel võite puuvillase pistiku ja K2CO3 kuivatusaine ära visata. Kasutades Pasteuri pipetti, lisage jahutatud eetrilahusele käsitsi segades tilkhaaval 20:100 v:v HCl:isopropüülalkoholi kontsentreeritud lahust, kuni keeduklaasi sisu on pH-paberile happeline. Vaja on paar pipettitäit; testige pH-d, puudutades lahusega niisutatud segamisvarrast väikese veega niisutatud pH-paberi tükiga. Umbes poolel teel ekvivalentsuspunktile hakkavad keeduklaasis moodustuma sädelevad valged bupropioonvesinikkloriidi kristallid (4). Kui keeduklaasi pH on < 3, on lisatud piisavalt hapet. Katke keeduklaas lõdvalt kellaklaasiga ja laske sellel 5-10 minutit jäävannis põhjalikult jahutada. Korjake kristallid õrnalt vaakumfiltreerimise teel kokku, peske neid kaks korda väikeste eetrikogustega ja laske neil õhu käes kuivada. [Ärge suruge vaakumfiltreerimise ajal kiiret õhuvoolu läbi kristallide; kui te seda teete, võib neil tekkida staatiline elektrilaeng ja kui neile läheneda spaatliga, hüppavad nad ümber pingi nagu Mehhiko hüppavad oad.]
Sünteesi videoõpetus
Last edited by a moderator: