Teadlased kahtlesid varem AlphaFoldi tehisintellekti vahendi kasulikkuses valkude struktuuri analüüsimisel ravimite väljatöötamise protsessis. Nüüd aga õpivad nad, kuidas selle eeliseid tõhusalt ära kasutada.
Kasutades AlphaFoldi, on teadlased suutnud ennustada valkude struktuuri ja tuvastada sadu tuhandeid potentsiaalseid uusi psühhedeemilisi molekule, mis võiksid aidata luua uut tüüpi antidepressante. See uuring oli esimene näide sellest, et AlphaFoldi klikkide abil tehtavad ennustused võivad olla ravimite avastamisel sama kasulikud kui eksperimentaalsetest uuringutest saadud struktuurilised andmed, mis võivad võtta kuid või isegi aastaid.
Need edusammud rõhutavad Londonis DeepMindi poolt välja töötatud AlphaFoldi olulisust, mis on bioloogiat revolutsiooniliselt muutnud. AlphaFoldi avatud andmebaas pakub struktuuriprognoose peaaegu iga teadaoleva valgu kohta. Haigustega seotud valkude struktuurid on ravimitööstusele aluseks paljutõotavate ravimite leidmisel ja täiustamisel. Mõned teadlased on siiski hakanud kahtlema, kas AlphaFoldi prognoosid võivad asendada traditsioonilisi eksperimentaalseid lähenemisviise uute ravimite otsimisel.
Kasutades AlphaFoldi, on teadlased suutnud ennustada valkude struktuuri ja tuvastada sadu tuhandeid potentsiaalseid uusi psühhedeemilisi molekule, mis võiksid aidata luua uut tüüpi antidepressante. See uuring oli esimene näide sellest, et AlphaFoldi klikkide abil tehtavad ennustused võivad olla ravimite avastamisel sama kasulikud kui eksperimentaalsetest uuringutest saadud struktuurilised andmed, mis võivad võtta kuid või isegi aastaid.
Need edusammud rõhutavad Londonis DeepMindi poolt välja töötatud AlphaFoldi olulisust, mis on bioloogiat revolutsiooniliselt muutnud. AlphaFoldi avatud andmebaas pakub struktuuriprognoose peaaegu iga teadaoleva valgu kohta. Haigustega seotud valkude struktuurid on ravimitööstusele aluseks paljutõotavate ravimite leidmisel ja täiustamisel. Mõned teadlased on siiski hakanud kahtlema, kas AlphaFoldi prognoosid võivad asendada traditsioonilisi eksperimentaalseid lähenemisviise uute ravimite otsimisel.
AlphaFoldi skeptitsism
"AlphaFold on tõeline revolutsioon.Kui meil on hea struktuur, saame seda kasutada ravimite väljatöötamiseks ," väidab Jens Karlsson, Rootsi Uppsala ülikooli arvutuslik keemik.
Brian Scheuchet, San Francisco California ülikooli farmatseutiline keemik, märkis, et katsed kasutada AlphaFoldi uute ravimite leidmiseks tekitavad sageli suurt skeptitsismi. "On palju hype'i. Iga kord, kui keegi väidab, et see või mõni muu vahend võib muuta ravimiotsingu protsessi, tekib õigustatud skeptitsism," lisas ta.
Shoichet leidis rohkem kui tosin uuringut, mis näitasid, et AlphaFoldi ennustused on potentsiaalsete ravimite tuvastamiseks vähem kasulikud kui eksperimentaalselt saadud valgu struktuurid, näiteks röntgenkristallograafia, kasutades tehnikat, mida nimetatakse valgu-ligandi dokkimiseks.
"AlphaFold on tõeline revolutsioon.Kui meil on hea struktuur, saame seda kasutada ravimite väljatöötamiseks ," väidab Jens Karlsson, Rootsi Uppsala ülikooli arvutuslik keemik.
Brian Scheuchet, San Francisco California ülikooli farmatseutiline keemik, märkis, et katsed kasutada AlphaFoldi uute ravimite leidmiseks tekitavad sageli suurt skeptitsismi. "On palju hype'i. Iga kord, kui keegi väidab, et see või mõni muu vahend võib muuta ravimiotsingu protsessi, tekib õigustatud skeptitsism," lisas ta.
Shoichet leidis rohkem kui tosin uuringut, mis näitasid, et AlphaFoldi ennustused on potentsiaalsete ravimite tuvastamiseks vähem kasulikud kui eksperimentaalselt saadud valgu struktuurid, näiteks röntgenkristallograafia, kasutades tehnikat, mida nimetatakse valgu-ligandi dokkimiseks.
See meetod, mis on levinud ravimite väljatöötamise varajases etapis, hõlmab miljardite kemikaalide võimalike vastastikmõjude modelleerimist sihtvalgu võtmepiirkondadega, et leida ühendid, mis aitavad muuta valgu aktiivsust. Varasemad uuringud on üldiselt näidanud, et prognoositud AlphaFoldi struktuuride abil on mudelid nõrgad tuntud ravimite äratundmisel, mis seonduvad konkreetse valguga.
Scheucheti ja Põhja-Carolina Ülikooli Chapel Hilli struktuuribioloogi Brian Rothi juhitud uurimisrühm jõudis sarnastele järeldustele, analüüsides kahe neuropsühhiaatriliste häiretega seotud valgu struktuuri võrreldes teadaolevate ravimitega. Teadlased mõtlesid, kas väikesed erinevused eksperimentaalselt saadud struktuurides võivad olla põhjuseks, et prognoositud struktuurid jätsid teatud ühendid, mis seonduvad valkudega, vahele, kuid tuvastasid teised sama paljulubavad ühendid.
Selleks kasutas töörühm kahe valgu eksperimentaalseid struktuure, et virtuaalselt sõeluda sadu miljoneid potentsiaalseid ravimeid. Üks uuritud valkudest, neurotransmitteri serotoniini suhtes tundlik retseptor, oli varem kindlaks tehtud krüoelektronmikroskoopia abil. Teise valgu, nn σ-2 retseptori struktuur kaardistati röntgenkristallograafia abil.
Aine erinevused
Teadlased viisid läbi sarnase sõeluuringu, mis põhines AlphaFoldi andmebaasist saadud valgumudelitel. Selle tulemusena sünteesisid nad sadu kõige lootustandvamaid ühendeid, mis olid tuvastatud nii prognoositud kui ka eksperimentaalsete struktuuride põhjal, ja testisid nende aktiivsust in vitro.
Prognoosidel ja eksperimentaalsetel andmetel põhinev sõelumine tõi esile hulga uusi ravimikandidaate. "Sarnaste omadustega molekule ei leitud. Need olid täiesti erinevad " - märgib Shoichet.
Aine erinevused
Teadlased viisid läbi sarnase sõeluuringu, mis põhines AlphaFoldi andmebaasist saadud valgumudelitel. Selle tulemusena sünteesisid nad sadu kõige lootustandvamaid ühendeid, mis olid tuvastatud nii prognoositud kui ka eksperimentaalsete struktuuride põhjal, ja testisid nende aktiivsust in vitro.
Prognoosidel ja eksperimentaalsetel andmetel põhinev sõelumine tõi esile hulga uusi ravimikandidaate. "Sarnaste omadustega molekule ei leitud. Need olid täiesti erinevad " - märgib Shoichet.
Meeskond sai teada, et "tabamuse määrad" - nende ühendite osakaal, mis muudavad märkimisväärselt valgu aktiivsust - olid mõlema rühma puhul peaaegu identsed. AlphaFoldil põhinevate struktuuride abil tuvastati aga ravimid, mis suutsid kõige tõhusamalt aktiveerida serotoniini retseptoreid.
Psühhedeelne ravim LSD toimib osaliselt selle tee kaudu ja paljud teadlased otsivad sarnaste omadustega mittehallutsinogeenseid ühendeid kui potentsiaalseid antidepressante. "See tulemus on tõeliselt murranguline ," - kommenteerib Shoichet.
Teadlaste sõnul kinnitas Karlssoni töörühma veel avaldamata töö, et AlphaFoldi struktuurid sobivad hästi ravimite leidmiseks populaarsele sihtmärkide klassile - G-valguga seotud retseptoritele, kus nende tabamuse määr on umbes 60%.
Psühhedeelne ravim LSD toimib osaliselt selle tee kaudu ja paljud teadlased otsivad sarnaste omadustega mittehallutsinogeenseid ühendeid kui potentsiaalseid antidepressante. "See tulemus on tõeliselt murranguline ," - kommenteerib Shoichet.
Teadlaste sõnul kinnitas Karlssoni töörühma veel avaldamata töö, et AlphaFoldi struktuurid sobivad hästi ravimite leidmiseks populaarsele sihtmärkide klassile - G-valguga seotud retseptoritele, kus nende tabamuse määr on umbes 60%.
Prognoosimine
Karlsson rõhutab, et usaldus ennustatud valkstruktuuride vastu võib oluliselt muuta ravimiotsingu protsessi. Struktuuride määramine eksperimentaalsetes tingimustes on keeruline ja paljud potentsiaalsed sihtmärgid ei pruugi olla olemasolevatele meetoditele kättesaadavad. "Oleks tore, kui me saaksime lihtsalt nupule vajutada ja saada struktuuri, mis on ligandide leidmiseks mugav ," - ütleb ta.
Briti Columbia ülikooli struktuuribioloog Sriram Subramaniam usub, et Scheucheti ja Rothi meeskonna valitud kaks valku on suurepärased kandidaadid AlphaFoldi rakenduse jaoks. Seotud valkude eksperimentaalsed mudelid ja üksikasjalikud kaardid nende koostoimete kohta ravimiühenditega on juba kättesaadavad. "AlphaFold muudab mängu. See muudab lähenemisviise sellele, kuidas me teadusuuringuid teeme," lisab ta.
Karen Akinsanya, Schrödingeri teadus- ja arendustegevuse juhataja, rõhutab siiski, et AlphaFold ei ole kõigile sobiv lahendus. Ennustatud struktuurid võivad olla kasulikud teatud eesmärkidel, kuid mitte kõikidel, ning pole kaugeltki selge, millised neist on rakendatavad. Umbes 10% juhtudest erinevad AlphaFoldi ennustused, mida peetakse väga täpseks, uuringu kohaselt oluliselt eksperimentaalsetest struktuuridest.
Karlsson rõhutab, et usaldus ennustatud valkstruktuuride vastu võib oluliselt muuta ravimiotsingu protsessi. Struktuuride määramine eksperimentaalsetes tingimustes on keeruline ja paljud potentsiaalsed sihtmärgid ei pruugi olla olemasolevatele meetoditele kättesaadavad. "Oleks tore, kui me saaksime lihtsalt nupule vajutada ja saada struktuuri, mis on ligandide leidmiseks mugav ," - ütleb ta.
Briti Columbia ülikooli struktuuribioloog Sriram Subramaniam usub, et Scheucheti ja Rothi meeskonna valitud kaks valku on suurepärased kandidaadid AlphaFoldi rakenduse jaoks. Seotud valkude eksperimentaalsed mudelid ja üksikasjalikud kaardid nende koostoimete kohta ravimiühenditega on juba kättesaadavad. "AlphaFold muudab mängu. See muudab lähenemisviise sellele, kuidas me teadusuuringuid teeme," lisab ta.
Karen Akinsanya, Schrödingeri teadus- ja arendustegevuse juhataja, rõhutab siiski, et AlphaFold ei ole kõigile sobiv lahendus. Ennustatud struktuurid võivad olla kasulikud teatud eesmärkidel, kuid mitte kõikidel, ning pole kaugeltki selge, millised neist on rakendatavad. Umbes 10% juhtudest erinevad AlphaFoldi ennustused, mida peetakse väga täpseks, uuringu kohaselt oluliselt eksperimentaalsetest struktuuridest.
Akinsanya märgib ka, et kuigi ennustatud struktuurid võivad olla kasulikud potentsiaalsete ühendite tuvastamiseks, on konkreetsete kandidaatide omaduste optimeerimiseks sageli vaja üksikasjalikumat eksperimentaalset teavet.
.
Kokkuvõte
Shoichet nõustub, et AlphaFoldi tulemused ei ole alati positiivsed. "On üsna palju mudeleid, mida me nende kehva kvaliteedi tõttu isegi ei vaevunud uurima," - nendib ta. Samas märgib ta, et umbes kolmandikul juhtudest võivad AlphaFoldi ennustused projekti oluliselt kiirendada. "See säästab mitu aastat, mis on märkimisväärne eelis ," - lisab ta.
DeepMindi ravimiarenduse spin-offi Isomorphic Labs üks eesmärke on kasutada AlphaFoldi uute ravimite leidmiseks. 7. jaanuaril teatas ettevõte vähemalt 82,5 miljoni dollari väärtuses tehingutest, et leida ravimid ravimifirmadele Novartis ja Eli Lilly, kasutades masinõppe tehnoloogiaid, nagu AlphaFold.
.
Kokkuvõte
Shoichet nõustub, et AlphaFoldi tulemused ei ole alati positiivsed. "On üsna palju mudeleid, mida me nende kehva kvaliteedi tõttu isegi ei vaevunud uurima," - nendib ta. Samas märgib ta, et umbes kolmandikul juhtudest võivad AlphaFoldi ennustused projekti oluliselt kiirendada. "See säästab mitu aastat, mis on märkimisväärne eelis ," - lisab ta.
DeepMindi ravimiarenduse spin-offi Isomorphic Labs üks eesmärke on kasutada AlphaFoldi uute ravimite leidmiseks. 7. jaanuaril teatas ettevõte vähemalt 82,5 miljoni dollari väärtuses tehingutest, et leida ravimid ravimifirmadele Novartis ja Eli Lilly, kasutades masinõppe tehnoloogiaid, nagu AlphaFold.
Ettevõtte sõnul kasutatakse AlphaFoldi uuendatud versiooni, mis suudab ennustada valkude struktuuri koos ravimite ja teiste interaktsioonimolekulide kombinatsiooniga.
DeepMind ei ole aga veel öelnud, millal see uuendus teadlastele kättesaadavaks tehakse, nagu see oli AlphaFoldi eelmiste versioonide puhul. Arendajad kavatsevad peagi kasutusele võtta konkureeriva tööriista nimega RoseTTAFold All-Atom. Teadlased märgivad, et sellised tööriistad ei saa täielikult asendada eksperimentaalseid meetodeid, kuid nende potentsiaali uute ravimiühendite leidmisel tuleks tõsiselt võtta.
"Paljud inimesed loodavad, et AlphaFold suudab kõike ise teha, samas kui paljud struktuuribioloogid püüavad leida põhjusi, miks nende tulemusi ikkagi vaja on. Raske on leida õiget tasakaalu," - lõpetab Karlsson.
DeepMind ei ole aga veel öelnud, millal see uuendus teadlastele kättesaadavaks tehakse, nagu see oli AlphaFoldi eelmiste versioonide puhul. Arendajad kavatsevad peagi kasutusele võtta konkureeriva tööriista nimega RoseTTAFold All-Atom. Teadlased märgivad, et sellised tööriistad ei saa täielikult asendada eksperimentaalseid meetodeid, kuid nende potentsiaali uute ravimiühendite leidmisel tuleks tõsiselt võtta.
"Paljud inimesed loodavad, et AlphaFold suudab kõike ise teha, samas kui paljud struktuuribioloogid püüavad leida põhjusi, miks nende tulemusi ikkagi vaja on. Raske on leida õiget tasakaalu," - lõpetab Karlsson.