Sissejuhatus
Selle teema peamine eesmärk on tutvustada ketamiini derivaatide väljatöötamist käsitlevat uurimistööd. Sihtmolekuliks oli ketamiini fluoroderivaat, mille mitmeastmelisest sünteesist on teatatud. Seda uut ketamiini derivaati, 2-(2-fluorofenüül)-2-metüülamino-tsükloheksaanooni, on nimetatud fluoroketamiiniks.
Raskusaste: 8/10
Reagendid: Reagendid : 1.
- 2,48 g;
- Joodikristallid 0,05 g;
- Bromotsüklopentaan 0,09 mol, 9,67 ml;
- Kuiv THF 210 ml;
- 2-Fluorobensoonitriil 0,075 mol, 8 mL;
- Vask(I)bromiiddimetüülsulfiidi kompleks (CuBr*Me2S) 0,154 g;
- Destilleeritud vesi 100 ml;
- H2SO4 15% 150 mL;
- heksaan 280 mL;
- Vesinikbroomhape aq HBr 47% 10,18 mL, 1,1 mol ekvivalenti;
- LiCl 0,03 mol, 1,26 g;
- H2O2 30% vesilahus 12,30 mL, 2 mol ekvivalenti;
- Metüülamiin 35 mL;
- Metanool 60 mL;
- Dekaliin 85 mL;
- PdCl2 0,25 g;
- Soolhape (Hcl aq) 10 %, 160 ml;
- Naatriumhüdroksiid (NaOH) 50 % aq, 80 mL;
- Kloroform 170 mL;
- Diklorometaan (DCM) 50 ml;
- HCl vesilahus 2,9 ml 37%;
Seadmed ja klaastooted:
- Kolmekolb 250 ml;
- Tilgutuslehtri rõhu tasandamisega 200 ml;
- tagasivoolukondensaator;
- Gaasi sisselaske kuivatustoru;
- Retordi statiiv ja klamber seadme kinnitamiseks;
- keeduklaasid (1 L; 500 ml; 250 ml x4, 100 ml x 5);
- magnetilise segistiga kuumutusplaat;
- laborikaal (sobib 0,01-200 g);
- Klaasvarda ja spaatel;
- Mõõtesilinder;
- Eralduslehtri 500 ml;
- Pöörlev aurusti;
- Alumiiniumfoolium;
- Sulgur;
- Filtripaber;
- Kolonnkromatograafia (SiO2, n-heksaan: EtOAc 8:2) komplekt [valikuline];
- Buchneri kolb ja lehter;
- Vaakumpump;
Protseduurid
Tsüklopentüül-(2-fluorofenüül)-ketooni süntees (2)
Kuivasse ja lämmastikuga loputatud 250 mL kolmekaelakolbi, mis oli varustatud 200 mL tilgutuslehtriga koos survemõõturiga, tagasivoolukondensaatoriga koos DCMi kuivatustoruga ja gaasi sisselasketoruga, sisestati 2,48 g magneesiumpööriseid. Seejärel lisati 0,05 g joodikristalle ja kolbi kuumutati segades, kuni tekkis violetne aur. Kolb jahutati toatemperatuurini ja segule lisati segamata 0,09 mol (9,67 ml) bromotsüklopentaani kuivas THFis (70 ml). Kui segu hakkas keema, lisati ülejäänud bromotsüklopentaan tilgutuslehtri kaudu 1 tunni jooksul segades. Sellele lahusele lisati 0,075 mol (8 mL) 2-Fluorobensoonitriili 140 mL THFis, seejärel lisati 0,154 g CuBr*Me2S (1 mol %). Segu tagasilöögitati lämmastiku all 4 h. Pärast jahutamist temperatuurini 25 °C lisati ettevaatlikult 30 mL H2O, millele järgnes 150 mL 15% H2SO4. Pärast 4 tunni pikkust segamist lisati 50 mL heksaani, orgaaniline kiht eraldati ja vesikiht ekstraheeriti kaks korda 30 mL heksaaniga. Ühendatud orgaaniline faas kuivatati MgSO4 peal ja pesti 25 ml jahutatud heksaaniga ning kontsentreeriti lahusti eemaldamise teel vähendatud rõhu all, et saada 13 g (90%) helekollast 2 õli .
Kuivasse ja lämmastikuga loputatud 250 mL kolmekaelakolbi, mis oli varustatud 200 mL tilgutuslehtriga koos survemõõturiga, tagasivoolukondensaatoriga koos DCMi kuivatustoruga ja gaasi sisselasketoruga, sisestati 2,48 g magneesiumpööriseid. Seejärel lisati 0,05 g joodikristalle ja kolbi kuumutati segades, kuni tekkis violetne aur. Kolb jahutati toatemperatuurini ja segule lisati segamata 0,09 mol (9,67 ml) bromotsüklopentaani kuivas THFis (70 ml). Kui segu hakkas keema, lisati ülejäänud bromotsüklopentaan tilgutuslehtri kaudu 1 tunni jooksul segades. Sellele lahusele lisati 0,075 mol (8 mL) 2-Fluorobensoonitriili 140 mL THFis, seejärel lisati 0,154 g CuBr*Me2S (1 mol %). Segu tagasilöögitati lämmastiku all 4 h. Pärast jahutamist temperatuurini 25 °C lisati ettevaatlikult 30 mL H2O, millele järgnes 150 mL 15% H2SO4. Pärast 4 tunni pikkust segamist lisati 50 mL heksaani, orgaaniline kiht eraldati ja vesikiht ekstraheeriti kaks korda 30 mL heksaaniga. Ühendatud orgaaniline faas kuivatati MgSO4 peal ja pesti 25 ml jahutatud heksaaniga ning kontsentreeriti lahusti eemaldamise teel vähendatud rõhu all, et saada 13 g (90%) helekollast 2 õli .
Α-bromotsüklopentüül-(2-fluorofenüül)-ketooni (3) sünteesimine
Ketoon 2 (0,064 mol (12,48 g)) asetati alumiiniumfooliumiga kaetud kolbi. Ketoonile lisati 47%-line HBr (10,18 ml, 1,1 mol ekvivalenti) vesilahus. Pärast seda, kui reaktsioonisegu oli segatud 5 minutit toatemperatuuril, lisati segule 0,03 mol (1,26 g) LiCl ja segu segati 1 minutit. Seejärel lisati aeglaselt H2O2 30 % vesilahust (12,30 ml, 2 mol ekvivalenti). Reaktsioonisegu kuumutati 70 ℃ juures 1,5 tundi ja lisati ettevaatlikult 35 mL H2O, seejärel 45 mL heksaani. Orgaaniline kiht eraldati ja kuivatati MgSO4 kohal. Lahustumatu materjal filtreeriti ja seejärel aurustati lahusti vähendatud rõhu all, et saada toores reaktsioonisegu (17,1 g). See õline toode puhastati kolonnkromatograafia abil (SiO2, n-heksaan: EtOAc 8:2), saadi bromoketoon 3 (15,7 g, 96%) puhta pruuni õlise 3 tootena.
Α-hüdroksütsüklopentüül-(2-flourofenüül)-N-metüülamiini (4) sünteesimine
Suletud klaasreaktoris, mis sisaldas 35 ml metüülamiini, mida jahutati vedelikuga. N2 auruga lisati α-bromotsüklopentüül-(2-fluorofenüül)-ketoon (15,7 g, 0,06 mmol). Pärast 6 tunni pikkust segamist lasti üleliigsel metüülamiinil aurustuda ja lisati 100 ml heksaani. Orgaaniline kiht eraldati ja kontsentreeriti lahusti eemaldamise teel vähendatud rõhu all ning toores reaktsioonisegu jahutati, et saada pruunid kristallid. Kristalle pesti kaks korda 30 ml metanooliga ja kristalliseeriti ümber heksaanist, et saada 10,4 g (81%) läikivaid kristalle 4.
2-(2-Fluorofenüül)-2-metüülamino-sükloheksaanooni (5) sünteesimine
α-hüdroksütsüklofenüül-(2-floorfenüül)-N-metüülamiin 0,05 mol (10,4 g) 4 lahustati 85 ml dekaliinis, millele lisati 0,25 g PdCl2 (3 mol %) ja seda refluksiti 4h. Lahusti aurustati vähendatud rõhu all ja jääk ekstraheeriti 160 ml soolhappega (10 %). Sellele happelisele lahusele lisati 80 ml NaOH (50 % vesinik), seejärel lisati 120 ml kloroformi. Orgaaniline kiht eraldati ja vesikiht ekstraheeriti kaks korda 25 ml kloroformiga. Ühendatud orgaaniline faas kuivatati MgSO4 peal. Lahustumatu materjal filtreeriti ja orgaaniline lahusti aurustati vähendatud rõhu all, et saada 5,5 g (53%) puhast pruuni õlist fluoroketamiini 5.
1-(2-Fluorofenüül)-N-metüül-2-oksotsükloheksaanamiiniumkloriidi (6) sünteesimine
2-(2-fluorofenüül)-2-metüülamino-tsükloheksanoon 0,024 mol (5,5 g) 5 lahustati 100 ml H2O/DCM (50:50) segus. Seejärel lisati aeglaselt 2,9 mL 37%-lise HCl vesilahuse lahust. Vesikiht eraldati ja vesi aurustati vähendatud rõhu all. Puhas pulber 1-(2-fluorofenüül)-N-metüül-2-oksotsükloheksaanamiiniumkloriid 6 (5,6 g) saadi 90%-lise saagisega.
Allikas
- Moghimi, Abolghasem, et al. "Synthesis of 2-(2-fluorophenyl)-2-methylamino-cyclohexanone as a new ketamine derivative." Synthetic Communications 44.14 (2014): 2021-2028 . https://doi.org/10.1080/00397911.2014.885053. https://doi.org/10.1080/00397911.2014.885053.
