Síntesis de Prozac (Fluoxetina)

[G.Patton]

Introducción

La fluoxetina es uno de los fármacos más vendidos para el tratamiento del trastorno depresivo mayor (TDM) y otras afecciones. La fluoxetina (también conocida como Prozac, Adofen y Sarafem; N-metil-3-fenil-3-[4-(trifluorometil)fenoxi]propan-1-amina) pertenece a la clase de los antidepresivos inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS). Debido al éxito y la importancia de estos fármacos, varios grupos se han interesado por su preparación. Es interesante señalar que la fluoxetina, a pesar de ser un compuesto quiral, se comercializa como la sal HCl racémica. Sin embargo, los estudios han revelado evidencias de propiedades farmacológicas y farmacocinéticas diferentes según el enantiómero de la Fluoxetina. Estas pruebas sugieren que el enantiómero (S) de la fluoxetina es más activo en la inhibición de la serotonina que el enantiómero (R). Además, uno de los principales metabolitos de la fluoxetina, la norfluoxetina (fluoxetina desmetilada), es significativamente más activo como inhibidor. Aquí presentamos una síntesis eficiente, catalítica y asimétrica de fluoxetina con pasos clave que implican: (1) la formación de una imina in situ, (2) un protocolo de β-borylation asimétrica catalizada por cobre que requiere una amina voluminosa específica para bloquear la funcionalidad de la imina y evitar la adición 1,2 frente a la adición 1,4 del sistema Cu-Bpin, (3) una reacción de transiminación secuencial, (4) una reducción del enlace CvN y (5) un protocolo de oxidación C-B. El protocolo de β-borylation asimétrica catalizada por cobre requiere una amina voluminosa específica para bloquear la funcionalidad de la imina y evitar la adición 1,2 frente a la adición 1,4 del sistema Cu-Bpin. Curiosamente, dado que la asimetría se induce en el segundo paso utilizando un ligando quiral barato (R/S)-dimetil-BINAP [(R/S)-DM-BINAP)], otro punto clave es la prevalencia de la inducción asimétrica a lo largo de los siguientes pasos sintéticos hacia el producto diana.

Aquí se representa una ruta eficiente, catalítica y asimétrica a (R)-Fluoxetina (45% de rendimiento global) a través de la β-borylation asimétrica mediada por cobre de α, β-iminas insaturadas. Aunque esta estrategia implica seis pasos, los cinco primeros se llevan a cabo siguiendo una estrategia one-pot, lo que simplifica enormemente la parte instrumental. Es importante destacar que la inducción asimétrica proporcionada por el CuCl, modificado con un ligando quiral barato (R/S)-DM-BINAP L1/L2, es elevada y se mantiene constante a lo largo de la siguiente transformación hacia los fármacos objetivo.

Equipo y cristalería.

• En matraz de fondo redondo con forma de pera de 50 o 100 mL.
• Tubo Schlenk de 100 mL.
• Globo de nitrógeno (5 L son suficientes).
• Agitador magnético calentado.
• Soporte de retorta y abrazadera para fijar el aparato.
• Balanza de laboratorio (de 0,01 a 100 g).
• Kit de cromatografía flash(opcional).
• Pipetas Pasteur.
• Aspirador de chorro de agua.
• Matraz Buchner y embudo (o filtro Schott pequeño).
• Embudoconvencional.
• Embudode goteo de 50 mL.
• Evaporador rotatorio (opcional).
• Condensador de reflujo (pequeño).
• Embudo dedecantación, 500 ml.
• Vasos de precipitados de 100 ml x2; 50 ml x4; 10 ml x2.
• Espátula.

Reactivos.

• Cinamaldehído (1) 0,63 mL, 5,00 mmol.
• Bencidrilamina 0,86 mL, 5,00 mmol.
• THF (40 mL).
• Tamiz molecular 3 Å-MS 5,0 g.
• [para obtener Fluoxetina racémica] CuCl (12,0 mg, 0,12 mmol), PPh3 (62,9 mg, 0,24 mmol).
• [para obtener(R)-Fluoxetina ] (R)-DM-BINAP (88,2 mg, 0,12 mmol), NaOt-Bu (34,6 mg, 0,36 mmol) y B2pin2 (1,12 g, 4,4 mmol).
• Metanol (MeOH) 8,4 mL.
• Metilamina (MeNH2) 8 mL, 16,0 mmol, solución 2 M de THF.
• Borohidruro sódico (NaBH4) 0,46 g, 12,0 mmol.
• Hidróxido sódico (NaOH) 2,4 mL, p/v 20%.
• Peróxido de hidrógeno (H2O2) 1,1 mL, p/v 35%.
• Dimetilacetamida (DMA) 2,8 mL.
• Hidruro sódico (NaH) 100 mg, 2,2 mmol, 60% en aceite mineral.
• 4-Clorobenzotrifluoruro 354 μL, 2,4 mmol.
• EtOAc.
• Cloruro sódico.
• Sulfato de magnesio MgSO4.
• DCM y Et3N (opcional).

Punto de ebullición: 395,1±42,0 a 760 mm Hg;
Punto de fusión: 158,4-158,9 °C;
Peso molecular: 309,33 g/mol;
Densidad: 1,2±0,1 g/ml (20 °C);
Número CAS: 54910-89-3.

Procedimiento

Síntesis de 3-(metilamino)-1-fenilpropan-1-ol (9a)
1. Se añadió bencidrilamina (0,86 mL, 5,00 mmol) y cinamaldehído (1) (0,63 mL, 5,00 mmol) a una disolución agitada de THF (20 mL) y 3 Å-MS secado en horno (5,0 g) (Tamiz molecular) durante 6 h, para formar la α, β-imina insaturada (2) in situ en matraz de fondo redondo con forma de pera de 50 o 100 ml.

2. Después de 6 h, se transfirió una alícuota de la disolución que contenía la imina formada in situ (2 ) (16,0 mL, 4,00 mmol) a un tubo Schlenk (bajo argón o nitrógeno) que contenía [para obtener Fluoxetina racémica] CuCl (12,0 mg, 0,12 mmol).0 mg, 0,12 mmol), PPh3 (62,9 mg, 0,24 mmol) o [para obtener (R)-Fluoxetina ] (R)-DM-BINAP (88,2 mg, 0,12 mmol), NaOt-Bu (34,6 mg, 0,36 mmol) y B2pin2 (1,12 g, 4,4 mmol). Después de 5 min, se añadió MeOH (400 μL, 10,0 mmol) a la solución y la reacción se agitó durante la noche.

3. Se añadió metilamina (8 mL, 16,0 mmol, solución 2 M de THF) bajo argón (o nitrógeno) y la solución resultante se agitó durante 1,5 h.

4. 4. Se añadió NaBH4 (0,46 g, 12,0 mmol), seguido de la adición gota a gota de MeOH (8,0 mL). La mezcla se agitó durante 3 h, seguido de la eliminación del disolvente a presión reducida.

5. Seañadió THF (20 mL) al residuo resultante, seguido de NaOH (2,4 mL, p/v 20%) y H2O2 (1,1 mL, p/v 35%), y la solución se calentó a reflujo durante 1 h.

Después de enfriar, la solución resultante se repartió entre EtOAc y salmuera. La capa acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc (3×). La fase orgánica se separó y se secó sobre MgSO4 anhidro. Tras la filtración, la fase orgánica se eliminó a presión reducida para obtener un producto bruto.

La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (DCM → DCM-MeOH-NEt3, 5 : 1 : 1%) dio el producto puro como un aceite incoloro, que formó un sólido incoloro en reposo [356 mg, 54% cuando se usó PPh3 y 402 mg, 61% cuando se usó (R)-DM-BINAP].

Síntesis de fluoxetina, N-metil-3-fenil-3-[4-(trifluorometil)fenoxi]propan-1-amina (1)
6. 3-(Metilamino)-1-fenil-propan-1-ol (6) (330 mg, 2,00 mmol) se disolvió en dimetilacetamida seca (2,8 mL) y se transfirió a un tubo Schlenk secado en horno y purgado con argón (o nitrógeno). Se transfirió NaH (100 mg, 2,2 mmol, 60% en aceite mineral) directamente a la disolución y se calentó (70 °C) bajo argón o nitrógeno durante 30-40 min, o hasta que cesó la evolución de hidrógeno. Se añadió 4-clorobenzotrifluoruro (354 μL, 2,4 mmol) bajo argón o nitrógeno, y la solución resultante se calentó (100 °C) durante 3 h.

Al enfriar, la solución se particionó entre tolueno y H2O y se lavó (3× H2O). La fase orgánica se separó y se secó sobre MgSO4 anhidro. Tras filtración, la fase orgánica se eliminó a presión reducida para obtener un producto bruto. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (DCM → DCM-MeOH-NEt3, 5 : 1 : 1 %) dio el producto puro como un aceite amarillo (7), (458 mg, 74 %).