Introducción
En este tema, puedes aprender la forma más fácil de sintetizar Oxicodona a partir de Codeína. Hay varios caminos de su síntesis con más etapas, pero yo describo aquí el más sencillo. Este procedimiento es que es sin esfuerzo y rápido y utiliza sólo reactivos muy disponibles. Puedes encontrar el método de extracción de codeína en los siguientes temas: "Extracción en agua fría de codeína de analgésicos de venta libre" o este "Síntesis de morfina a partir de codeína".
Equipo y cristalería
- 250 mLMatraz de fondo redondo.
- Matraz de fondo redondo detres bocas de 250 mL.
- Baños de aceite y agua helada.
- Agitador magnético con superficie de calentamiento.
- Balanza de laboratorio (0,1 - 100 g es adecuada).
- Globo de nitrógeno o argón 10-20 L es suficiente.
- Varilla de vidrio.
- Termómetro de laboratorio (de 0 °C a 200 °C) con adaptador para matraz;.
- Embudo de separación de 0,5 o 1 L.
- Embudo deadición.
- Adaptador de entrada de nitrógeno.
- Vasos de precipitados de 500 ml x2; 200 ml x4; 100 ml x2.
- Evaporador rotativo (opcional).
- Papel indicador de pH.
- Embudo Buchner y matraz 500 ml.
Reactivos.
- 30 g Codeína.
- ~500 mL Agua destilada.
- 192 gÁcido acético.
- 20 g dedicromato sódico.
- Solución de amoníaco (NH4OHaq).
- 75 mL de cloroformo (CHCl3).
- Cloruro sódico (NaCl) (opcional).
- 5% Pd/C (50% agua húmeda, 3,0 g).
- 6,0 g Hipofosfito sódico (NaPO2H2).
- 540 mL de acetato de etilo.
Punto de ebullición: 454,92 °C a 760 mm Hg;
Punto de fusión: 218 - 220 °C;
Peso molecular: 315,36 g/mole;
Densidad: 1,2164 g/ml (20 °C);
Número CAS: 76-42-6.
14-Hidroxicodeinona de la codeína
1. Disuelva 30 g de codeína en los 80 mL de agua con 25 g de ácido acético en un matraz de fondo redondo de 250 mL y póngalo en un baño de agua helada con agitación.
2. Ahora que está frío, añade lentamente con una pipeta los 20 g de dicromato sódico en 25 mL de agua. La solución adquiere inmediatamente un color naranja/amarillo lechoso.
3. Ahora retira el hielo y colócalo en tu baño de aceite sobre una placa caliente e instala encima tu condensador enfriado por agua. Yo utilicé una placa calefactora de temperatura controlada, así que simplemente marqué la temperatura a ~83 °C y me aseguré de que se mantuviera así durante ~20 minutos. Si pones un termómetro en tu baño de aceite, deberías poder hacer más o menos lo mismo. El calor es malo para los opiáceos, pero no he encontrado que dejarlo cocer a 80-90 °C durante 30 min sea terriblemente perjudicial. De todos modos, se puede decir que la reacción está completa cuando ya no hay cambio de color. El nuevo color debe ser marrón oscuro/rojo.
2. Ahora que está frío, añade lentamente con una pipeta los 20 g de dicromato sódico en 25 mL de agua. La solución adquiere inmediatamente un color naranja/amarillo lechoso.
3. Ahora retira el hielo y colócalo en tu baño de aceite sobre una placa caliente e instala encima tu condensador enfriado por agua. Yo utilicé una placa calefactora de temperatura controlada, así que simplemente marqué la temperatura a ~83 °C y me aseguré de que se mantuviera así durante ~20 minutos. Si pones un termómetro en tu baño de aceite, deberías poder hacer más o menos lo mismo. El calor es malo para los opiáceos, pero no he encontrado que dejarlo cocer a 80-90 °C durante 30 min sea terriblemente perjudicial. De todos modos, se puede decir que la reacción está completa cuando ya no hay cambio de color. El nuevo color debe ser marrón oscuro/rojo.
4. Vierte la solución con una pipeta en un embudo de decantación, lava el matraz con un poco de agua y viértela también. Quedará algo de sedimento negro insoluble en el matraz. No te preocupes por ese sedimento.
5. Ahora basifica con amoníaco (NH4OHaq). No tienes que ser exacto, sólo asegúrate de que el pH se sitúa por encima de 10.
6. Luego extrae tres veces x25 ml con cloroformo. Si obtienes una emulsión, simplemente ocúpate de ella añadiendo una gran cantidad de cloroformo o NaCl (arrozará la densidad de la solución acuosa y dividirá las capas) y tomando sólo el cloroformo no emulsionado en cada separación.
7. Toma tus soluciones de cloroformo y vuelve a extraerlas. Toma tus soluciones de cloroformo y retroextrae con agua dos veces para asegurarte de que no trajiste Cr desagradable con tu producto. El producto es amarillo cuando se disuelve en una gran cantidad de disolvente y marrón oscuro/rojo cuando se concentra. Acabas de convertir el grupo hidroxi de la codeína en una cetona y de poner un grupo hidroxi bajo el puente de nitrógeno.
8. 8.Evapora el disolvente.
5. Ahora basifica con amoníaco (NH4OHaq). No tienes que ser exacto, sólo asegúrate de que el pH se sitúa por encima de 10.
6. Luego extrae tres veces x25 ml con cloroformo. Si obtienes una emulsión, simplemente ocúpate de ella añadiendo una gran cantidad de cloroformo o NaCl (arrozará la densidad de la solución acuosa y dividirá las capas) y tomando sólo el cloroformo no emulsionado en cada separación.
7. Toma tus soluciones de cloroformo y vuelve a extraerlas. Toma tus soluciones de cloroformo y retroextrae con agua dos veces para asegurarte de que no trajiste Cr desagradable con tu producto. El producto es amarillo cuando se disuelve en una gran cantidad de disolvente y marrón oscuro/rojo cuando se concentra. Acabas de convertir el grupo hidroxi de la codeína en una cetona y de poner un grupo hidroxi bajo el puente de nitrógeno.
8. 8.Evapora el disolvente.
Oxicodona a partir de 14-hidroxicodeinona
9. Se añadieron 14-Hidroxicodeinona (4,98 g) y ácido acético (137 g) a un matraz de reacción (3 cuellos, 250 mL) equipado con agitador mecánico/magnético, embudo de adición, termopar/termómetro y adaptador de entrada de nitrógeno. Se evacuó el sistema y se llenó el matraz con nitrógeno.
10. Posteriormente, se añadió Pd/C al 5% (50% de agua húmeda, 3,0 g) en una porción bajo atmósfera de nitrógeno.
11. Mezcla. Mientras se agitaba la mezcla durante unos 5 minutos a temperatura ambiente (22 ± 5 °C), se preparó una solución de hipofosfito sódico (6,0 g) en agua desionizada (25 g).
12. La solución acuosa de hipofosfito sódico (6,0 g) se disolvió en agua desionizada. La solución acuosa de hipofosfito sódico se transfirió al embudo de adición, y se añadió a la mezcla de reacción durante un periodo de unos 30 minutos, manteniendo la temperatura del contenido a unos 22 ± 5 °C. A continuación, la mezcla se calentó hasta unos 45 °C y se agitó durante aproximadamente 1 hora.
Para determinar la compleción de la reacción, se extrajo una pequeña muestra del lote y la muestra se filtró a través de un filtro de jeringa en una mezcla de acetato de etilo y solución saturada de bicarbonato sódico. Tras la extracción, la capa orgánica se concentró hasta sequedad y el residuo se disolvió con fase móvil de HPLC. Se determinó la desaparición de 14-hidroxicodeinona. Si se observaba que la reacción era incompleta, se agitaba el lote durante un período adicional de 2 h a 45 °C, y se volvía a realizar el control por HPLC.
10. Posteriormente, se añadió Pd/C al 5% (50% de agua húmeda, 3,0 g) en una porción bajo atmósfera de nitrógeno.
11. Mezcla. Mientras se agitaba la mezcla durante unos 5 minutos a temperatura ambiente (22 ± 5 °C), se preparó una solución de hipofosfito sódico (6,0 g) en agua desionizada (25 g).
12. La solución acuosa de hipofosfito sódico (6,0 g) se disolvió en agua desionizada. La solución acuosa de hipofosfito sódico se transfirió al embudo de adición, y se añadió a la mezcla de reacción durante un periodo de unos 30 minutos, manteniendo la temperatura del contenido a unos 22 ± 5 °C. A continuación, la mezcla se calentó hasta unos 45 °C y se agitó durante aproximadamente 1 hora.
Para determinar la compleción de la reacción, se extrajo una pequeña muestra del lote y la muestra se filtró a través de un filtro de jeringa en una mezcla de acetato de etilo y solución saturada de bicarbonato sódico. Tras la extracción, la capa orgánica se concentró hasta sequedad y el residuo se disolvió con fase móvil de HPLC. Se determinó la desaparición de 14-hidroxicodeinona. Si se observaba que la reacción era incompleta, se agitaba el lote durante un período adicional de 2 h a 45 °C, y se volvía a realizar el control por HPLC.
13. Tras determinar que la reacción se había completado, el lote se enfrió a temperatura ambiente (22 ± 5 °C) bajo atmósfera de nitrógeno, y el contenido se filtró sobre una almohadilla filtrante Hyflo-Supercel (3,0 g, humedecida con agua).
14. El matraz y la torta húmeda se enjuagaron con ácido acético (20 g). El filtrado se concentró in vacuo en máquina rotavap hasta casi sequedad a temperatura < 50 °C.
15. El residuo se disolvió con agua desionizada (50 g) y el pH se ajustó a 11,0-12,0 con solución acuosa de KOH al 20% e hidróxido de amonio concentrado (unos 4 g).
16. La mezcla se extrajo a continuación con ácido etílico (20 g). A continuación, la mezcla se extrajo con acetato de etilo (4 x 135 mL) y las capas orgánicas combinadas se concentraron al vacío hasta sequedad. Se obtuvo oxicodona bruta con una pureza por HPLC superior al 85% en un rendimiento del 70,0 al 85,0% (3,51 a 4,26 g).
14. El matraz y la torta húmeda se enjuagaron con ácido acético (20 g). El filtrado se concentró in vacuo en máquina rotavap hasta casi sequedad a temperatura < 50 °C.
15. El residuo se disolvió con agua desionizada (50 g) y el pH se ajustó a 11,0-12,0 con solución acuosa de KOH al 20% e hidróxido de amonio concentrado (unos 4 g).
16. La mezcla se extrajo a continuación con ácido etílico (20 g). A continuación, la mezcla se extrajo con acetato de etilo (4 x 135 mL) y las capas orgánicas combinadas se concentraron al vacío hasta sequedad. Se obtuvo oxicodona bruta con una pureza por HPLC superior al 85% en un rendimiento del 70,0 al 85,0% (3,51 a 4,26 g).
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