Introducción
Este método se presenta la oportunidad de Nitrazepam y 2-amino-5-nitrobenzofenona síntesis (también conocido como Mogadon; 7-nitro-5-fenil-1,3-dihidro-1,4-benzodiazepin-2-ona). Hay dos formas diferentes de 2-amino-5-nitrobenzofenona, que tienen diferentes precursores y niveles de dificultad. La forma más fácil [1] tiene bajo rendimiento, pero no requiere algunas manipulaciones y reactivos. Otra forma requiere algunos esfuerzos, pero se obtiene un buen rendimiento. El último paso de la síntesis es la cromatografía Flash, que resulta muy poco agradable para los químicos con poca experiencia. Sin embargo, puedes aprender a hacerlo con la ayuda de los manuales del foro de BB y completar esta síntesis con éxito.
Equipo y cristalería.
- Matraces de fondo redondo de tres cuellos de 3 L y 1 L.
- Embudo convencional.
- Papel de filtro.
- Embudo de goteo.
- Tubos de secado de CaCl2 x2.
- Agitador magnético calentado.
- Balanza de laboratorio (de 0,01 a 100 g).
- Vasos de precipitados de 1000 ml x2; 500 ml x2; 200 ml x2; 100 ml x2.
- Varilla de vidrio.
- Embudo de separación de 1 L.
- Tiras indicadoras de pH.
- Matraz Buchner de 2 L y embudo.
- Termómetro de laboratorio (-10 - 250 °C).
- Columna de 30 mm de diámetro y 5 cm de altura.
- Gel de sílice (F254, Merck).
- Baño de agua/hielo.
- Adaptador/condensador Dean-Stark.
Reactivos.
- 138 g (1 mol) 4-Nitroanilina.
- 352 g (2,5 moles) Coruro de benzoilo.
- 215 g (1,6 moles) Cloruro de zinc (ZnCl2).
- ~2 L Agua destilada.
- 500 mL 75% (V/V) Ácido sulfúrico (H2SO4).
- Solución acuosa de amoníaco (NH4OH).
- 1 L 20 % Hidróxido sódico (NaOH).
- Éter de petróleo (+algo de benceno).
- 1 L de Piridina seca [2].
- 740 mL Tolueno [2].
- 350 mL de Cloroformo (CHCl3).
- 24 mL (314 mmole) Cloruro de cloroacetilo.
- 200 mL de tetrahidrofurano (THF).
- 42 g (0,3 moles) Hexamina (hexametilentetramina).
- 900 mL Alcohol etílico al 96% (EtOH).
- 220 mL (2,95 moles NH3) Solución de amoniaco al 25%, densidad 0,91 kg/L.
- 1 g de hidrato de ácido toluenosulfónico.
- 600 mL de diclorometano (CH2Cl2).
Punto de ebullición: 506,9 ± 60,0 °C a 760 mm Hg;
Punto de fusión: 226 - 229 °C;
Peso molecular: 281,27 g/mole;
Densidad: 1,4 ± 0,1 g/ml (20 °C);
Número CAS: 146-22-5.
Procedimientos
2-Amino-5-nitrobenzofenona (2)
Método 1 [Método fácil de bajo rendimiento]
La condensación directa en matraces de fondo redondo de tres bocas de 3 L de 138 g (1 mol) de 4-nitroanilina (1), 352 g (2,5 moles) de cloruro de benzoilo y 215 g (1.6 moles) ZnCl2 a 200 °C durante 2 h con condensador de reflujo, tubo de secado de CaCl2 en la parte superior de este condensador, agitación magnética/top y termómetro (agitación, reflujo, protección contra la humedad); hidrólisis después de enfriar a t.r., lavado tres veces con agua hirviendo (1 L) a 120 °C en embudo de decantación e hidrólisis del residuo marrón-grisáceo con 500 mL de ácido sulfúrico al 75% (V/V) en matraces de fondo redondo de 3 L y tres bocas con condensador de reflujo y termómetro durante 40 min. a 140 °C (importante o su producto se descompondrá, concentración, tiempo, temperatura), después de enfriar a t.r., neutralizando parcialmente con amoníaco (NH4OH) a pH 2 (!) se obtiene un precipitado, que consiste en 2-amino-5-nitrobenzofenona (2) y ácido benzoico. Se agita con 1 L de NaOH al 20% en los mismos matraces rb de tres bocas durante 3 h y se filtra por succión en un matraz y embudo Buchner, después se lava con agua (2 L) en embudo de decantación y se seca en rotavapor (vacío, 80 °C). El producto (2) tiene una p.m. de 145 °C o se cristaliza a partir de éter de petróleo (+algo de benceno). El rendimiento es sólo del 15% (¡calculado sobre nitroanilina!), 36 g.
Método 1 [Método fácil de bajo rendimiento]
La condensación directa en matraces de fondo redondo de tres bocas de 3 L de 138 g (1 mol) de 4-nitroanilina (1), 352 g (2,5 moles) de cloruro de benzoilo y 215 g (1.6 moles) ZnCl2 a 200 °C durante 2 h con condensador de reflujo, tubo de secado de CaCl2 en la parte superior de este condensador, agitación magnética/top y termómetro (agitación, reflujo, protección contra la humedad); hidrólisis después de enfriar a t.r., lavado tres veces con agua hirviendo (1 L) a 120 °C en embudo de decantación e hidrólisis del residuo marrón-grisáceo con 500 mL de ácido sulfúrico al 75% (V/V) en matraces de fondo redondo de 3 L y tres bocas con condensador de reflujo y termómetro durante 40 min. a 140 °C (importante o su producto se descompondrá, concentración, tiempo, temperatura), después de enfriar a t.r., neutralizando parcialmente con amoníaco (NH4OH) a pH 2 (!) se obtiene un precipitado, que consiste en 2-amino-5-nitrobenzofenona (2) y ácido benzoico. Se agita con 1 L de NaOH al 20% en los mismos matraces rb de tres bocas durante 3 h y se filtra por succión en un matraz y embudo Buchner, después se lava con agua (2 L) en embudo de decantación y se seca en rotavapor (vacío, 80 °C). El producto (2) tiene una p.m. de 145 °C o se cristaliza a partir de éter de petróleo (+algo de benceno). El rendimiento es sólo del 15% (¡calculado sobre nitroanilina!), 36 g.
NOTA: El cloruro de cinc mencionado en estas síntesis debe ser fresco y anhidro, o no funcionará.
Método 2 [Un método más complejo con un alto rendimiento].
Disuelva 138 g (1 mol) de 4-nitroanilina (1) en 1 L de piridina seca en un matraz de fondo redondo de 3 L de tres bocas con termómetro y añada gota a gota con refrigeración por hielo -temperatura interna inferior a 20 °C- 141 g (1,01 mol) de cloruro de benzoilo durante 2 h. Agite a 30 °C 24 h y evapore a sequedad en el rotavap in vacuo. Recuperar la costosa piridina dist-off. El resto se suspende en 1 L de agua a 40 °C y el producto se filtra y se lava con agua para eliminar los restos de piridina. La masa se suspende en un matraz de 2 L en 500 mL de tolueno, se colocan una trampa de agua y un condensador, y se destila la mezcla para eliminar el agua, después se destila el tolueno al vacío (recuperar) y, a continuación, se seca a 80 °C al vacío y se pesa (pesar el matraz antes y después). El rendimiento es de unos 242 g de N-benzoil-4-nitroanilina (2).
2-(Сhloroacetamido)-5-nitrobenzofenona (3)
Disolver 0,206 moles (50 g) de 2-amino-5-nitrobenzofenona en 250 mL de cloroformo seco en un matraz de fondo redondo de dos bocas de 1 L con termómetro, añadir durante 5 min. 24 mL (314 mmole) de cloruro de cloroacetilo, agitar 2 h a 35 °C con protección contra la humedad (tubo de CaCl2). Evaporar todos los volátiles en el rotavapor, añadir más 100 mL de cloroformo al residuo y evaporar de nuevo hasta sequedad total.
Disolver 0,206 moles (50 g) de 2-amino-5-nitrobenzofenona en 250 mL de cloroformo seco en un matraz de fondo redondo de dos bocas de 1 L con termómetro, añadir durante 5 min. 24 mL (314 mmole) de cloruro de cloroacetilo, agitar 2 h a 35 °C con protección contra la humedad (tubo de CaCl2). Evaporar todos los volátiles en el rotavapor, añadir más 100 mL de cloroformo al residuo y evaporar de nuevo hasta sequedad total.
7-nitro-5-fenil-1,3-dihidro-1,4-benzodiazepin-2-ona (Nitrazepam) (4)
Tomar la 2-(cloroacetamido)-5-nitrobenzofenona (3) resultante en 200 mL de THF, añadir 42 g (0,3 moles) de Hexamina (hexametilentetramina), 900 mL de alcohol al 96% y 220 mL (2,95 moles de NH3) de solución de amoniaco al 25%, densidad 0,91 kg/L en matraces de fondo redondo de 3 L y tres bocas con termómetro y refrigerante de reflujo. Reflujo durante 6 h, evaporar (resto in vacuo en el rotavapor) todos los volátiles, añadir 240 mL de tolueno y 1 g de hidrato de ácido toluenosulfónico y agitar. Refluir con el adaptador/condensador Dean-Stark dentro durante 90 min, añadir 150 mL de agua caliente y dejar enfriar toda la noche. Filtrar el sólido marrón, lavar dos veces con 100 mL de agua en embudo de decantación y disolver en 400 mL de diclorometano.
Tomar la 2-(cloroacetamido)-5-nitrobenzofenona (3) resultante en 200 mL de THF, añadir 42 g (0,3 moles) de Hexamina (hexametilentetramina), 900 mL de alcohol al 96% y 220 mL (2,95 moles de NH3) de solución de amoniaco al 25%, densidad 0,91 kg/L en matraces de fondo redondo de 3 L y tres bocas con termómetro y refrigerante de reflujo. Reflujo durante 6 h, evaporar (resto in vacuo en el rotavapor) todos los volátiles, añadir 240 mL de tolueno y 1 g de hidrato de ácido toluenosulfónico y agitar. Refluir con el adaptador/condensador Dean-Stark dentro durante 90 min, añadir 150 mL de agua caliente y dejar enfriar toda la noche. Filtrar el sólido marrón, lavar dos veces con 100 mL de agua en embudo de decantación y disolver en 400 mL de diclorometano.
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