Desomorfina(Dihidrodesoximorfina) es el nombre abreviado de 4,5-epoxi-17-metilmorfinan-3-ol. Es un análogo semisintético de la morfina y un agonista de los receptores opioides, en el que se reducen el grupo 6-hidroxilo y el enlace de carbono (en 7 y 8). La desomorfina contiene un puente de éter entre dos anillos R4 y R5 a través de un grupo de oxígeno, contiene un grupo hidroxi unido a R3 y un grupo metilo en el átomo de nitrógeno por R17. Se diferencia de la morfina por la ausencia de un grupo hidroxi secundario en R6. Existe en cuatro isoformas: A,B, C y D, las dos últimas isoformas se utilizan principalmente, la D- más a menudo. La desomorfina se suele producir a partir de medicamentos de venta libre o con receta, mezclados con alcohol etílico, gasolina, fósforo rojo, yodo, ácido clorhídrico y disolvente de pintura. La sustancia fue descrita por primera vez por Small en 1932 e introducida en Suiza en 1940 por Hoffmann - La Roche con el nombre comercial de Permonid. Inicialmente estaba disponible como sal hidrobromurada, pero su uso se interrumpió en 1952. Los efectos peligrosos de la sustancia se asocian a su producción casera, bajo grado de purificación, alta disponibilidad y bajo precio. Se sabe que en EE.UU. es 5 veces más barata que la heroína. Este hecho permite a los consumidores evitar las interacciones con los traficantes y la policía. La desomorfina es una base orgánica incolora, bien cristalizada, similar a la morfina y otros alcaloides. Tiene una masa molar de 271,35 g/mol, un punto de fusión de 189 grados Celsius y un valor pKa de 9,69. La desomorfina atraviesa la barrera hematoencefálica, uniéndose a los receptores opioides de forma similar a la distribución farmacocinética de todos los alcaloides de estructura fenantrénica. Además, es poco soluble en agua a temperatura ambiente en forma de base libre (solubilidad en torno a 1,425 mg/l). Pero en las formas alotrópicas (que suelen utilizarse con fines recreativos) se resuelve mejor en agua, acetona, acetato de etilo y alcohol.
Farmacocinética y farmacodinámica.
La principal vía metabólica de la primera fase la lleva a cabo principalmente el citocromo p450 CYP3A4, pero también intervienen otras formas de citocromo: CYP2C18 y CYP2C8, participan parcialmente en las etapas de la primera fase. Las principales reacciones metabólicas son: N-desmetilación, hidroxilación, N-oxidación. En la segunda fase, la desomorfina sufre glucuronidación y sulfatación, y las enzimas implicadas en este proceso son las siguientes: UGT1A1, UGT1A8, UGT1A9, UGT1A10, UGT2B4, UGT1A3, UGT2B7, UGT2B15 y UGT2B17, que producen glucorónido de desomorfina. Se han descrito varios metabolitos de la desomorfina: nordesomorfina, desomorfina-N-óxido, norhidroxidesomorfina y 5 metabolitos hidroxilados, que no tienen importancia práctica. Al mismo tiempo, la 3A4 es la única responsable de la formación de levorfanol-N-óxido. La desomorfina es un agonista de los receptores opioides μ- y δ-. Por lo tanto, provoca una marcada tolerancia, adicción y síndrome de abstinencia. La norhidroxidesomorfina se identifica exclusivamente durante los primeros 20-30 minutos; después, no puede detectarse por espectrometría de masas in vivo. La tolerancia a la desomorfina se desarrolla debido a una rápida internalización estimulada por la fosforilación del dominio citoplasmático carboxilo-terminal del receptor. La adicción se desarrolla casi instantáneamente tras el primer o el segundo uso. El mayor potencial analgésico (en comparación con otros opiáceos) se asocia a la presencia de un grupo fenólico en C3, capaz de participar en la débil interacción del enlace de hidrógeno con el receptor opioide. Además, la pérdida del grupo C6-OH aumenta la actividad farmacológica debido a la ausencia de un doble enlace entre C7 y C8 (presente en la morfina y la codeína). El grupo fenólico B C3 desempeña un papel importante en la actividad farmacológica, al igual que el grupo C6H, que aumenta la lipofilia de la desomorfina. Según los resultados de la investigación, se reveló que la desomorfina tiene 10 veces más efectos que la morfina y es 3-4 veces más tóxica. La dosis media letal de desomorfina en ratones es de 27 mg/kg. El efecto sedante es el más dominante entre los demás efectos de la desomorfina. Tras su administración intravenosa, su inicio de acción es rápido (casi instantáneo). El efecto analgésico de la sustancia es 8-10 veces mayor que el de la morfina, sin embargo, implica un alto riesgo de desarrollo de depresión respiratoria, se asocia con el síndrome de abstinencia más temprano (como se mencionó anteriormente). Los efectos indeseables más comunes de la desomorfina son: miosis, hiperemia, parestesia, estreñimiento, retención urinaria, náuseas, vómitos, a menudo provoca reacciones alérgicas y convulsiones, depresión respiratoria, que puede conducir a la muerte. La ausencia de un grupo hidroxilo en la sustancia y su sustitución por hidrógeno, seguida de un aumento de la lipofilia, puede explicar la mayor toxicidad de esta sustancia en comparación con la morfina. También hay una alta incidencia de convulsiones. Además, la desomorfina es un inhibidor de la colinesterasa, lo que provoca convulsiones y otros síntomas neurológicos.
Efectos clínicos de la desomorfina.
Tras la administración de desomorfina, así como de las demás sustancias psicoactivas de este grupo, se produce la reproducción de los efectos clínicos en orden de la tasa de interacción de la principal sustancia activa con los receptores opioides. Así, los primeros efectos se manifiestan inmediatamente después de la administración intravenosa. Inicialmente se produce una sedación y euforia pronunciadas, que duran desde diez minutos hasta un par de horas, con una disminución de la intensidad de los efectos. Estos síntomas clínicos se consideran efectos positivos deseables. También la euforia cognitiva, la reducción de la ansiedad, el efecto potenciador del sueño, la alucinación interna, que suelen presentarse tras la administración de una dosis elevada en caso de que no exista tolerancia.
En cuanto a los efectos negativos indeseables, tras la ingesta de desomorfina se producen: estreñimiento, disminución del apetito hasta su total ausencia, alteración del enfoque de la visión con espasmo de la acomodación y aparición de "visión doble"depresión respiratoria: disminución de la frecuencia de los movimientos respiratorios hasta el paro respiratorio completo, lo que se denomina depresión respiratoria inducida por opiáceos, asociada a una disminución de la reactividad central al CO2, que conduce a la hipoventilación, un aumento de la presión parcial de dióxido de carbono en la sangre arterial, que, en pacientes con consciencia deprimida, provoca asfixia, con disminución del tono de las vías respiratorias, enrojecimiento de la piel (y aparición de otros cambios inflamatorios locales o reacciones alérgicas), disminución de la libido, alteraciones de la micción, disminución del reflejo de la tos, desarrollo de dependencia física y mental, disminución de la frecuencia cardiaca y de la presión arterial.
Los efectos gastrointestinales están asociados al efecto de la desomorfina sobre los receptores μ y σ. Se produce una disminución del peristaltismo gastrointestinal, deterioro del reflujo digestivo, disminución de la secreción biliar, pancreática e intestinal. La congestión gástrica puede durar hasta 12 horas. Un aumento del tono del esfínter de Oddi provoca un aumento de la presión en el tracto biliar, hasta el nivel de la presión en el intestino. Los síntomas más típicos son náuseas y vómitos, que pueden provocar complicaciones por aspiración. En personas con consumo crónico de drogas, se describe estreñimiento, que a veces conduce a la obstrucción.
Con mayor frecuencia, en la intoxicación aguda grave por opiáceos, la hipoxia es de naturaleza compleja, caracterizada por la interrupción de casi todos los eslabones del transporte de oxígeno. Así, la manifestación más frecuente y grave de la intoxicación aguda por opiáceos es el desarrollo de hipoxia mixta causada por hipoxia hipóxica debida a trastornos respiratorios, hipoxia circulatoria como resultado de trastornos de la circulación sanguínea general y regional y de la microcirculación, hipoxia tisular hemática y secundaria. En última instancia, la hipoxia es el factor principal de diversos trastornos metabólicos que se manifiestan a nivel celular, subcelular y molecular.
Cualquier método enteral de administración de desomorfina no se utiliza debido a la ineficacia y la imposibilidad de lograr los efectos necesarios, biodisponibilidad mínima y pronunciados efectos secundarios instantáneos que "se superponen" a los efectos positivos deseados en la gravedad (por regla general, los efectos secundarios se desarrollan inmediatamente después del uso oral o intrarrectal y se realizan principalmente en forma de focos locales de inflamación reactiva de la membrana mucosa, la aparición de síntomas gastrointestinales). El método de administración más común es el intravenoso. La dosis depende de la saturación de la solución preparada, la composición cuantitativa y cualitativa de los componentes incluidos y varía de 0,03 a 0,08 mg / kg, mientras que 0,08 mg / kg es un límite de dosis alta, e implica un alto riesgo de efectos secundarios graves.
Instrucciones especiales, interacciones con otras sustancias psicoactivas.
El uso conjunto de desomorfina (así como de otros agonistas de los receptores opioides) con psicoestimulantes en pequeñas dosis no provoca estados críticos si se utilizan opiáceos en primer lugar. Sin embargo, con cada aumento siguiente de la dosis, se produce una isquemia miocárdica desproporcionada debido al vasoespasmo resultante con bradicardia refleja (que, a su vez, es una descompensación completa del corazón, que puede dar lugar a acontecimientos cardiovasculares negativos hasta un trastorno de la conducción auriculoventricular y un síndrome coronario agudo).
La combinación de desomorfina y alcohol es peligrosa. Así, ambas sustancias potencian los efectos negativos (principalmente sedantes, eméticos, atáxicos), lo que a la larga puede conducir a consecuencias graves, que van desde alteraciones transitorias de la conciencia (hasta el coma), terminando con un desenlace fatal debido a la obstrucción de las vías respiratorias por el vómito o a una parada respiratoria de génesis central.
Las combinaciones más peligrosas de la desomorfina, además del alcohol, son las combinaciones con GHB, GBL, ketamina, tramadol y MXE debido al aumento del efecto depresor sobre el sistema nervioso central, así como al aumento del riesgo de trastornos de la conducción cardiaca, sobrecarga de presión del corazón, hipercapnia y síndrome de dificultad respiratoria. En cuanto a las benzodiacepinas y los neurolépticos, cuando se utilizan junto con la desomorfina, además del elevado riesgo de alteración de la consciencia, existe el peligro de un efecto miótico excesivo, así como efectos sedantes y analgésicos. También se han descrito varios casos de mioclonía.
Los inhibidores de la MAO y los derivados fenotiazínicos provocan complicaciones cardiovasculares negativas. Aumentan los efectos analgésicos e hipotensores, aumenta el riesgo de depresión respiratoria hasta la parada respiratoria completa. Los inductores de la oxidación microsomal durante el uso sistémico (incluidos los barbitúricos y la carbamazepina) reducen el efecto analgésico de la desomorfina, y también conducen al desarrollo de tolerancia cruzada. Los antagonistas de los receptores NK1 representan actualmente una nueva generación de antieméticos que pueden utilizarse para el tratamiento y la prevención de las náuseas y los vómitos cuando se utiliza desomorfina, en lugar de metoclopramida. Las combinaciones de antieméticos pueden ser más eficaces que la monoterapia. Es preferible la prevención de los vómitos mediante una combinación de un antagonista de los receptores 5HT3 y dexametasona. Con el uso prolongado de desomorfina, las principales complicaciones centrales que se desarrollan son: tolerancia, neurotoxicidad e hiperalgesia inducida por opiáceos. Una presentación clínica específica incluye hiperalgesia, mioclonía, alodinia y confusión transitoria o permanente, y es una indicación de tratamiento farmacológico preventivo.
La presentación clásica de una sobredosis de opiáceos (sin tener en cuenta la gravedad y los estadios)
1. Alteración de la conciencia (cualquier estadio de aturdimiento o coma).
2. Constricción excesiva de las pupilas (miosis persistente), disminución de su reacción a la luz, ptosis, nistagmo e insuficiencia de convergencia.
3. Hipotensión muscular y disminución del reflejo tendinoso (a veces puede haber hipertonía muscular).
4. Reducción o ausencia de sensibilidad al dolor.
5. Reducción de la frecuencia de los movimientos respiratorios a 12-10 por minuto, o parada respiratoria.
Algoritmo de primeros auxilios en caso de sobredosis
1. Si la persona está inconsciente o tiene alterada la consciencia en cualquier fase, llame a los paramédicos (911) o a una persona más para que le ayude.
2. Si la persona no respira, está inconsciente y no tiene pulso, es obligatorio limpiar la cavidad bucal de cuerpos extraños (retirar dentadura postiza, dientes, mucosidad, vómitos) e iniciar medidas de reanimación con masaje cardíaco indirecto y respiración artificial respetando las normas de higiene.
3. Si hay naloxona, inyectar 2 mg por vía intranasal o 0,4 mg por vía intramuscular. Después de dos minutos, debe repetir la administración de una dosis de 0,4 mg hasta que aparezca el efecto. Si la persona reacciona a los estímulos de alguna manera - llevar a cabo la estimulación intensiva de la conciencia y la respiración (hasta la irritación del dolor). Al mismo tiempo, debe vigilar el estado de la persona.
4. Aplicar el algoritmo antes de la llegada de los paramédicos.
Toxicología de la desomorfina.
Los adictos administran "Krokodil" más frecuentemente por vía oral, subcutánea o intravenosa, siendo la vía intravenosa la más utilizada por los consumidores de esta droga. Los efectos se observan muy rápidamente, aproximadamente 15-30 s después de la inyección intravenosa y aproximadamente 3-5 min para la administración subcutánea. Como se ha señalado anteriormente, la sustancia activa del "Krokodil" es la desomorfina, y mediante el uso intravenoso del "Krokodil", otros componentes altamente tóxicos de esta droga pueden entrar en el torrente sanguíneo junto con la desomorfina. Entonces, la inyección intravenosa de "Krokodil" casero y callejero puede causar varias patologías, como el estallido de las arterias coronarias, septicemia y otros daños sistémicos debidos a infecciones, como neumonía y meningitis. Además, se han notificado infecciones por VIH y hepatitis A, B y C en adictos al "Krokodil" que utilizan agujas contaminadas. Estos virus pueden causar daños sistémicos, especialmente el VIH, que provoca varias complicaciones en el sistema inmunitario. La incidencia de la hepatitis C (VHC) es muy alta, mientras que la prevalencia del VIH es significativamente menor. Una posible explicación de este hecho es que la acidez de las soluciones de drogas caseras y de la calle puede inactivar el VIH cuando se almacena en jeringuillas, mientras que dicha inactivación del VHC requeriría concentraciones más altas de ácido o tiempos de exposición más largos. Otro efecto que puede observarse en los consumidores de "Krokodil" se debe a las condiciones insalubres en la preparación de esta droga; es frecuente que los consumidores desarrollen infecciones como el Staphylococcus aureus resistente a la meticilina.
De hecho, debido a que el "Krokodil" se inyecta de forma rutinaria con poca o ninguna purificación, puede causar irritación y úlceras cutáneas inmediatas, destrucción de la piel y muscular grave, y daños en el tejido cartilaginoso. Sin embargo, se ha demostrado que las lesiones observadas tras la exposición al "Krokodil" pueden incluir varias partes del cuerpo que no suelen utilizarse como lugares de inyección de drogas. Esto sugiere que los efectos nocivos del "Krokodil" no se limitan a lesiones localizadas, sino que se extienden por todo el cuerpo, con daños neurológicos, endocrinos y orgánicos asociados a las sustancias químicas habituales en la producción de "Krokodil". Estas alteraciones consisten en trastornos motores y del habla, cambios en la memoria y la personalidad, anomalías tiroideas y daños hepáticos y renales. Además, Lemon (2013) describe el uso de "Krokodil" casero como posible causa de alucinaciones. Dado que el "Krokodil" presenta un efecto analgésico, el consumidor no suele reconocer inmediatamente estas consecuencias nocivas.
En relación con las impurezas observadas en la producción de "Krokodil", se observan varios efectos tóxicos debidos al líquido de color naranja contaminado con diversos subproductos o residuos tóxicos y corrosivos como disolventes orgánicos (gasolina, acetato de etilo o disolvente de pintura), así como ácido clorhídrico, yodo y fósforo rojo. Según, el exceso de yodo se asocia a daños en el sistema endocrino y los músculos. Además, la osteonecrosis mandibular se desarrolla como complicación en pacientes que utilizan "Krokodil" y una de las principales causas de la osteonecrosis mandibular es la exposición a compuestos de fósforo. Esta patología es una afección dolorosa caracterizada por necrosis avascular del hueso en la cavidad bucal que suele ir asociada a hinchazón localizada y, en ocasiones, a secreción purulenta. La presencia de gasolina y ácido clorhídrico en la producción de "Krokodil" puede contribuir al daño local inducido por este fármaco, causando irritación cutánea, úlceras y tromboflebitis. Además, la exposición crónica a la gasolina y al disolvente de pintura puede causar encefalopatía y daños neurológicos. Por otra parte, se sabe que la exposición al plomo induce daños hematológicos, renales y hepáticos en el cuerpo humano. Además, este metal pesado puede afectar al hipocampo, causando alteraciones de la memoria y el aprendizaje, e inducir trastornos reproductivos en el cuerpo humano.
Efectostóxicos locales: abscesos, gangrena, tromboflebitis, ulceración y amputación de miembros, osteonecrosis mandibular, decoloración de la piel, úlceras negras y abiertas, necrosis, infección de la piel y tejidos blandos, necrosis, hemorragias, putrefacción de encías y orejas, costras, lesiones cutáneas reventadas.
Efectos tóxicos sistémicos: daños en vasos sanguíneos, músculos, cartílagos y huesos, fallo multiorgánico, hipotiroidismo, inflamación hepática y renal, dolor, hinchazón, endocarditis, neumonía, meningitis, piel pálida, presión arterial y latidos cardíacos bajos, manos hinchadas, muerte.
Neurotoxicidad: pérdida de las funciones cognitivas, dificultad para hablar y cambios de personalidad, pérdida de memoria, alucinaciones.
Se sabe que el ácido hidriódico y el fósforo rojo son sustancias muy corrosivas y peligrosas, especialmente cuando se administran por vía intravenosa. La formación de fósforo blanco es quizás otra explicación plausible del daño tisular observado. No obstante, aún debe confirmarse la producción de fósforo blanco a partir de la modificación alotrópica roja en un medio ácido y caliente en presencia de ácido hidriódico y fósforo rojo. Además, se obtiene una forma cristalina diferente del fósforo (agujas de color rojo oscuro) cuando el fósforo rojo se somete a recristalización con yodo a bajas temperaturas. Esto indica que pueden producirse algunas modificaciones en las moléculas de fósforo rojo durante la preparación del krokodil. El fósforo rojo es el reactivo de la formación del ácido hidriódico, que es el principal responsable de la reacción para formar desomorfina. Sin embargo, se utilizan grandes cantidades de fósforo y éste no se consume totalmente durante la reacción. Se trata de un proceso de purificación ineficaz, por lo que se espera que haya fósforo en el krokodil. Además, se ha sugerido que el fósforo rojo induce deformidades permanentes en el cráneo facial, como la aparición de osteonecrosis mandibular. Se desconoce el mecanismo exacto, pero se ha sugerido la apoptosis de los osteoclastos, la alteración de la diferenciación de las células progenitoras de osteoclastos, la alteración de la actividad enzimática de los osteoclastos, la destrucción de la microestructura ósea causada por la deposición de fósforo y la antineovascularización. Aunque existen recubrimientos de fósforo procedentes de cerillas de caja (es decir, ''cerillas seguras'') sin oxidantes, son más caros y no se utilizan habitualmente para la síntesis de ''krokodil''. Además de los efectos tóxicos notificados para los usuarios, los que sólo producen ''krokodil'' también corren riesgos debido a la producción de yodo gaseoso durante el proceso de calentamiento de la síntesis. De hecho, el exceso de yodo se asocia a daños en el sistema endocrino y los músculos.
Por último, la exposición crónica a restos de disolventes como la gasolina (incluidos el plomo y/u otros aditivos) o el disolvente de pintura y el limpiador alcalino de desagües utilizado en la extracción de codeína puede provocar encefalopatía y daños neurológicos. La exposición al plomo induce disfunciones neurológicas y hematológicas (debido a su capacidad para inhibir las enzimas que contienen zinc), daños renales y hepáticos, así como trastornos reproductivos en el cuerpo humano. La acción neurológica del plomo daña las células del hipocampo, una parte del cerebro implicada en la memoria, e interfiere en la liberación de neurotransmisores, especialmente el glutamato, responsable de muchas funciones, incluido el aprendizaje.
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