Anteriormente, los investigadores dudaban de la utilidad de la herramienta de inteligencia artificial AlphaFold para analizar la estructura de las proteínas en el proceso de desarrollo de fármacos. Sin embargo, ahora están aprendiendo a aprovechar eficazmente sus ventajas.
Gracias a AlphaFold, los científicos han podido predecir la estructura de las proteínas e identificar cientos de miles de posibles nuevas moléculas psicodélicas que podrían ayudar a crear nuevos tipos de antidepresivos. Este estudio fue el primer ejemplo de que las predicciones accesibles con un clic de AlphaFold pueden ser tan útiles para el descubrimiento de fármacos como los datos estructurales de estudios experimentales, que pueden tardar meses o incluso años.
Estos avances subrayan la importancia de AlphaFold, desarrollada por DeepMind en Londres, que ha revolucionado el campo de la biología. La base de datos abierta de AlphaFold proporciona predicciones estructurales para casi todas las proteínas conocidas. Las estructuras de las proteínas implicadas en enfermedades sirven de base a la industria farmacéutica para encontrar y mejorar fármacos prometedores. Sin embargo, algunos científicos han empezado a preguntarse si las predicciones de AlphaFold pueden sustituir a los métodos experimentales tradicionales en la búsqueda de nuevos fármacos.
Gracias a AlphaFold, los científicos han podido predecir la estructura de las proteínas e identificar cientos de miles de posibles nuevas moléculas psicodélicas que podrían ayudar a crear nuevos tipos de antidepresivos. Este estudio fue el primer ejemplo de que las predicciones accesibles con un clic de AlphaFold pueden ser tan útiles para el descubrimiento de fármacos como los datos estructurales de estudios experimentales, que pueden tardar meses o incluso años.
Estos avances subrayan la importancia de AlphaFold, desarrollada por DeepMind en Londres, que ha revolucionado el campo de la biología. La base de datos abierta de AlphaFold proporciona predicciones estructurales para casi todas las proteínas conocidas. Las estructuras de las proteínas implicadas en enfermedades sirven de base a la industria farmacéutica para encontrar y mejorar fármacos prometedores. Sin embargo, algunos científicos han empezado a preguntarse si las predicciones de AlphaFold pueden sustituir a los métodos experimentales tradicionales en la búsqueda de nuevos fármacos.
Escepticismo ante AlphaFold
"AlphaFold es una auténtica revolución.Cuando tengamos una buena estructura, podremos utilizarla para desarrollar fármacos " - argumenta Jens Karlsson, químico computacional de la Universidad de Uppsala (Suecia).
Brian Scheuchet, químico farmacéutico de la Universidad de California en San Francisco, señaló que los intentos de utilizar AlphaFold para encontrar nuevos fármacos suelen estar sujetos a un escepticismo considerable. "Hay mucho bombo y platillo. Cada vez que alguien afirma que esta u otra herramienta puede transformar el proceso de descubrimiento de fármacos, hay un escepticismo justificado " - añade.
Shoichet encontró más de una docena de estudios que demostraban que las predicciones de AlphaFold eran menos útiles que las estructuras proteicas obtenidas experimentalmente, como la cristalografía de rayos X, para identificar posibles fármacos mediante una técnica llamada acoplamiento proteína-ligando.
"AlphaFold es una auténtica revolución.Cuando tengamos una buena estructura, podremos utilizarla para desarrollar fármacos " - argumenta Jens Karlsson, químico computacional de la Universidad de Uppsala (Suecia).
Brian Scheuchet, químico farmacéutico de la Universidad de California en San Francisco, señaló que los intentos de utilizar AlphaFold para encontrar nuevos fármacos suelen estar sujetos a un escepticismo considerable. "Hay mucho bombo y platillo. Cada vez que alguien afirma que esta u otra herramienta puede transformar el proceso de descubrimiento de fármacos, hay un escepticismo justificado " - añade.
Shoichet encontró más de una docena de estudios que demostraban que las predicciones de AlphaFold eran menos útiles que las estructuras proteicas obtenidas experimentalmente, como la cristalografía de rayos X, para identificar posibles fármacos mediante una técnica llamada acoplamiento proteína-ligando.
Este método, habitual en las primeras fases del desarrollo de fármacos, consiste en modelizar las posibles interacciones de miles de millones de sustancias químicas con regiones clave de una proteína diana para identificar compuestos que ayuden a alterar la actividad de la proteína. Estudios anteriores han demostrado en general que, utilizando estructuras predichas de AlphaFold, los modelos son débiles a la hora de reconocer fármacos conocidos que se unen a una proteína concreta.
Un equipo de investigación dirigido por Scheuchet y Brian Roth, biólogo estructural de la Universidad de Carolina del Norte en Chapel Hill, llegó a conclusiones similares analizando las estructuras de dos proteínas relacionadas con trastornos neuropsiquiátricos en comparación con fármacos conocidos. Los científicos se preguntaron si pequeñas diferencias en las estructuras derivadas experimentalmente podrían ser la razón de que las estructuras predichas pasaran por alto ciertos compuestos que se unen a las proteínas, pero identificaran otros igualmente prometedores.
Con este fin, el equipo utilizó las estructuras experimentales de dos proteínas para analizar virtualmente cientos de millones de fármacos potenciales. Una de las proteínas investigadas, un receptor sensible al neurotransmisor serotonina, había sido identificada previamente mediante criomicroscopía electrónica. La estructura de la segunda proteína, conocida como receptor σ-2, se trazó mediante cristalografía de rayos X.
Diferencias entre sustancias
Los investigadores realizaron un cribado similar a partir de modelos de proteínas obtenidos de la base de datos AlphaFold. Como resultado, sintetizaron cientos de los compuestos más prometedores, identificados a partir de estructuras tanto predichas como experimentales, y probaron su actividad in vitro.
El cribado basado en predicciones y datos experimentales reveló una variedad de nuevos fármacos candidatos. "No se encontraron moléculas con características similares. Eran completamente diferentes " - señala Shoichet.
Diferencias entre sustancias
Los investigadores realizaron un cribado similar a partir de modelos de proteínas obtenidos de la base de datos AlphaFold. Como resultado, sintetizaron cientos de los compuestos más prometedores, identificados a partir de estructuras tanto predichas como experimentales, y probaron su actividad in vitro.
El cribado basado en predicciones y datos experimentales reveló una variedad de nuevos fármacos candidatos. "No se encontraron moléculas con características similares. Eran completamente diferentes " - señala Shoichet.
El equipo descubrió que las "tasas de acierto" -la proporción de compuestos que alteran significativamente la actividad de una proteína- eran casi idénticas en ambos grupos. Sin embargo, las estructuras basadas en AlphaFold identificaron los fármacos que podían activar con mayor eficacia los receptores de serotonina.
La droga psicodélica LSD actúa en parte a través de esta vía, y muchos científicos buscan compuestos no alucinógenos con propiedades similares como posibles antidepresivos. "Este resultado es realmente revolucionario ", comenta Shoichet.
Según los investigadores, un artículo aún no publicado del grupo de Karlsson confirma que las estructuras AlphaFold son muy adecuadas para el descubrimiento de fármacos para una clase popular de dianas: los receptores acoplados a proteínas G, donde su tasa de aciertos es de aproximadamente el 60%.
La droga psicodélica LSD actúa en parte a través de esta vía, y muchos científicos buscan compuestos no alucinógenos con propiedades similares como posibles antidepresivos. "Este resultado es realmente revolucionario ", comenta Shoichet.
Según los investigadores, un artículo aún no publicado del grupo de Karlsson confirma que las estructuras AlphaFold son muy adecuadas para el descubrimiento de fármacos para una clase popular de dianas: los receptores acoplados a proteínas G, donde su tasa de aciertos es de aproximadamente el 60%.
Predicción
Karlsson subraya que la confianza en las estructuras proteicas predichas puede transformar radicalmente el proceso de descubrimiento de fármacos. Determinar estructuras en condiciones experimentales es un reto, y muchas dianas potenciales pueden no ser accesibles a los métodos existentes. " Sería estupendo poder pulsar un botón y obtener una estructura que nos sirviera para encontrar ligandos ", afirma.
Sriram Subramaniam, biólogo estructural de la Universidad de Columbia Británica, cree que las dos proteínas elegidas por el equipo de Scheuchet y Roth son excelentes candidatas para la aplicación de AlphaFold. Ya se dispone de modelos experimentales de las proteínas relacionadas y de mapas detallados de sus interacciones con compuestos farmacológicos. "AlphaFold cambia las reglas del juego. Cambia los planteamientos de cómo investigamos " - añade.
Sin embargo, Karen Akinsanya, Presidenta de I+D de Schrödinger, subraya que AlphaFold no es una solución única. Las estructuras predichas pueden ser útiles para algunos fines, pero no para todos, y no está nada claro cuáles son aplicables. Según el estudio, en aproximadamente el 10% de los casos, las predicciones de AlphaFold, que se consideran muy precisas, difieren significativamente de las estructuras experimentales.
Karlsson subraya que la confianza en las estructuras proteicas predichas puede transformar radicalmente el proceso de descubrimiento de fármacos. Determinar estructuras en condiciones experimentales es un reto, y muchas dianas potenciales pueden no ser accesibles a los métodos existentes. " Sería estupendo poder pulsar un botón y obtener una estructura que nos sirviera para encontrar ligandos ", afirma.
Sriram Subramaniam, biólogo estructural de la Universidad de Columbia Británica, cree que las dos proteínas elegidas por el equipo de Scheuchet y Roth son excelentes candidatas para la aplicación de AlphaFold. Ya se dispone de modelos experimentales de las proteínas relacionadas y de mapas detallados de sus interacciones con compuestos farmacológicos. "AlphaFold cambia las reglas del juego. Cambia los planteamientos de cómo investigamos " - añade.
Sin embargo, Karen Akinsanya, Presidenta de I+D de Schrödinger, subraya que AlphaFold no es una solución única. Las estructuras predichas pueden ser útiles para algunos fines, pero no para todos, y no está nada claro cuáles son aplicables. Según el estudio, en aproximadamente el 10% de los casos, las predicciones de AlphaFold, que se consideran muy precisas, difieren significativamente de las estructuras experimentales.
Akinsanya también señala que, aunque las estructuras predichas pueden ser útiles para identificar posibles compuestos, a menudo se necesita información experimental más detallada para optimizar las propiedades de candidatos específicos.
Conclusión
Shoichet está de acuerdo en que los resultados de AlphaFold no siempre son positivos. "Hay bastantes modelos que ni siquiera nos molestamos en investigar por su baja calidad ", afirma. Al mismo tiempo, señala que en aproximadamente un tercio de los casos, las predicciones de AlphaFold pueden acelerar considerablemente un proyecto. "Esto ahorra varios años, lo que supone una ventaja significativa " - añade.
Uno de los objetivos de Isomorphic Labs, la spin-off de desarrollo de fármacos de DeepMind, es utilizar AlphaFold para encontrar nuevos medicamentos. El 7 de enero, la empresa anunció acuerdos por valor de al menos 82,5 millones de dólares para encontrar fármacos para las farmacéuticas Novartis y Eli Lilly utilizando tecnologías de aprendizaje automático como AlphaFold.
Conclusión
Shoichet está de acuerdo en que los resultados de AlphaFold no siempre son positivos. "Hay bastantes modelos que ni siquiera nos molestamos en investigar por su baja calidad ", afirma. Al mismo tiempo, señala que en aproximadamente un tercio de los casos, las predicciones de AlphaFold pueden acelerar considerablemente un proyecto. "Esto ahorra varios años, lo que supone una ventaja significativa " - añade.
Uno de los objetivos de Isomorphic Labs, la spin-off de desarrollo de fármacos de DeepMind, es utilizar AlphaFold para encontrar nuevos medicamentos. El 7 de enero, la empresa anunció acuerdos por valor de al menos 82,5 millones de dólares para encontrar fármacos para las farmacéuticas Novartis y Eli Lilly utilizando tecnologías de aprendizaje automático como AlphaFold.
La empresa afirma que utilizará una versión actualizada de AlphaFold que podrá predecir estructuras de proteínas en combinación con fármacos y otras moléculas interactuantes.
Sin embargo, DeepMind aún no ha dicho cuándo estará disponible esta actualización para los investigadores, como ocurrió con las versiones anteriores de AlphaFold. Los desarrolladores tienen previsto introducir en breve una herramienta competidora llamada RoseTTAFold All-Atom. Los investigadores señalan que este tipo de herramientas no pueden sustituir por completo a los métodos experimentales, pero su potencial para encontrar nuevos compuestos farmacológicos debe tomarse en serio.
"Mucha gente espera que AlphaFold pueda hacerlo todo por sí solo, mientras que muchos biólogos estructurales intentan encontrar razones por las que sus resultados sigan siendo necesarios. Es difícil encontrar el equilibrio adecuado " - concluye Karlsson.
Sin embargo, DeepMind aún no ha dicho cuándo estará disponible esta actualización para los investigadores, como ocurrió con las versiones anteriores de AlphaFold. Los desarrolladores tienen previsto introducir en breve una herramienta competidora llamada RoseTTAFold All-Atom. Los investigadores señalan que este tipo de herramientas no pueden sustituir por completo a los métodos experimentales, pero su potencial para encontrar nuevos compuestos farmacológicos debe tomarse en serio.
"Mucha gente espera que AlphaFold pueda hacerlo todo por sí solo, mientras que muchos biólogos estructurales intentan encontrar razones por las que sus resultados sigan siendo necesarios. Es difícil encontrar el equilibrio adecuado " - concluye Karlsson.