Introducción
El objetivo principal de este tema es presentar una investigación sobre el desarrollo de derivados de la ketamina. La molécula objetivo fue un derivado fluorado de la ketamina, para el que se ha descrito una síntesis en varios pasos. Este nuevo derivado de la ketamina, 2-(2-fluorofenil)-2-metilamino-ciclohexanona, se ha denominado fluoroketamina.
Nivel de dificultad: 8/10
Reactivos .
- Virutas de magnesio 2,48 g;
- Cristales de yodo 0,05 g;
- Bromociclopentano 0,09 mol, 9,67 mL;
- THF seco 210 mL;
- 2-Fluorobenzonitrilo 0,075 mol, 8 mL;
- Complejo de sulfuro de dimetilo de bromuro de cobre(I) (CuBr*Me2S) 0,154 g;
- Agua destilada 100 mL;
- H2SO4 15% 150 mL;
- Hexano 280 mL;
- Ácido bromhídrico aq HBr 47% 10,18 mL, 1,1 mol equiv;
- LiCl 0,03 mol, 1,26 g;
- H2O2 solución acuosa al 30% 12,30 mL, 2 mol equiv.;
- Metilamina 35 mL;
- Metanol 60 mL;
- Decalin 85 mL;
- PdCl2 0,25 g;
- Ácido clorhídrico (Hcl aq) 10 %, 160 mL;
- Hidróxido sódico (NaOH) 50 % aq. 80 mL;
- Cloroformo 170 mL;
- Diclorometano (DCM) 50 mL;
- Solución acuosa de HCl 2,9 mL al 37%;
Equipo y cristalería:
- Matraz de tres bocas 250 mL;
- Embudo cuentagotas con igualación de presión 200 mL;
- Condensador de reflujo;
- Tubo de secado con entrada de gas;
- Soporte de retorta y abrazadera para fijar el aparato;
- Vasos de precipitados (1 L; 500 mL; 250 mL x4, 100 mL x 5);
- Placa calefactora con agitador magnético;
- Balanza de laboratorio (adecuada de 0,01 a 200 g);
- Varilla de vidrio y espátula;
- Probetas graduadas;
- Embudo de decantación de 500 ml;
- Evaporador rotatorio;
- Papel de aluminio;
- Embudo;
- Papel de filtro;
- Kit de cromatografía en columna (SiO2, n-hexano: EtOAc 8:2) [opcional];
- Matraz Buchner y embudo;
- Bomba de vacío;
Procedimientos
Síntesis de ciclopentil-(2-fluorofenil)-cetona (2)
En un matraz de tres bocas de 250 mL seco y enjuagado con nitrógeno, equipado con un embudo de decantación de 200 mL con balanza de presión, condensador de reflujo con tubo de secado de DCM y tubo de entrada de gas, se cargaron 2,48 g de virutas de magnesio. A continuación, se añadieron 0,05 g de cristales de yodo y se calentó el matraz mientras se agitaba hasta que se formaron humos violetas. El matraz se enfrió a temperatura ambiente y se añadieron 0,09 mol (9,67 mL) de bromociclopentano en THF seco (70 mL) a la mezcla sin agitar. Cuando la mezcla empezó a hervir, se añadió el resto de bromociclopentano a través de un embudo de goteo durante 1 h mientras se agitaba. A esta disolución se añadió 0,075 mol (8 mL) de 2-Fluorobenzonitrilo en 140 mL de THF seguido de la adición de 0,154 g de CuBr*Me2S (1 mol %). La mezcla se sometió a reflujo bajo nitrógeno durante 4 h. Tras enfriar a 25 °C, se añadieron cautelosamente 30 mL de H2O, seguidos de 150 mL de H2SO4 al 15%. Después de agitar durante 4 h, se añadieron 50 mL de hexano, se separó la capa orgánica y la acuosa se extrajo dos veces con porciones de 30 mL de hexano. La fase orgánica combinada se secó sobre MgSO4 y se lavó con 25 mL de hexano enfriado y se concentró por extracción de disolvente a presión reducida para obtener 13 g (90%) de aceite amarillo claro.
En un matraz de tres bocas de 250 mL seco y enjuagado con nitrógeno, equipado con un embudo de decantación de 200 mL con balanza de presión, condensador de reflujo con tubo de secado de DCM y tubo de entrada de gas, se cargaron 2,48 g de virutas de magnesio. A continuación, se añadieron 0,05 g de cristales de yodo y se calentó el matraz mientras se agitaba hasta que se formaron humos violetas. El matraz se enfrió a temperatura ambiente y se añadieron 0,09 mol (9,67 mL) de bromociclopentano en THF seco (70 mL) a la mezcla sin agitar. Cuando la mezcla empezó a hervir, se añadió el resto de bromociclopentano a través de un embudo de goteo durante 1 h mientras se agitaba. A esta disolución se añadió 0,075 mol (8 mL) de 2-Fluorobenzonitrilo en 140 mL de THF seguido de la adición de 0,154 g de CuBr*Me2S (1 mol %). La mezcla se sometió a reflujo bajo nitrógeno durante 4 h. Tras enfriar a 25 °C, se añadieron cautelosamente 30 mL de H2O, seguidos de 150 mL de H2SO4 al 15%. Después de agitar durante 4 h, se añadieron 50 mL de hexano, se separó la capa orgánica y la acuosa se extrajo dos veces con porciones de 30 mL de hexano. La fase orgánica combinada se secó sobre MgSO4 y se lavó con 25 mL de hexano enfriado y se concentró por extracción de disolvente a presión reducida para obtener 13 g (90%) de aceite amarillo claro.
Síntesis de Α-bromociclopentil-(2-fluorofenil)-cetona (3)
La cetona 2 (0,064 mol (12,48 g)) se colocó en un matraz cubierto con papel de aluminio. Se añadió a la cetona una disolución acuosa al 47% de HBr (10,18 mL, 1,1 mol equiv.). Después de agitar la mezcla de reacción durante 5 min a temperatura ambiente, se añadió a la mezcla 0,03 mol (1,26 g) de LiCl y la mezcla se agitó durante 1 min. A continuación, se añadió lentamente solución acuosa al 30% de H2O2 (12,30 mL, 2 mol equiv.). La mezcla de reacción se calentó a 70 ℃ durante 1,5 h y se añadieron con precaución 35 mL de H2O, seguidos de 45 mL de hexano. La capa orgánica se separó y se secó sobre MgSO4. El material insoluble se filtró y el disolvente se evaporó a presión reducida para obtener la mezcla de reacción en bruto (17,1 g). Este producto oleoso se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, n-hexano: EtOAc 8:2) y se obtuvo la bromocetona 3 (15,7 g, 96%) como un producto oleoso 3 puro de color marrón.
Síntesis de Α-hidroxiciclopentil-(2-flourofenil)-N-metilamina (4)
En un reactor de vidrio sellado que contenía 35 mL de metilamina enfriada por liq. Se añadió vapor de N2 a la α-bromociclopentil-(2-fluorofenil)-cetona (15,7 g, 0,06 mmol). Después de agitar durante 6 h, se dejó evaporar el exceso de metilamina líquida y se añadieron 100 mL de hexano. La capa orgánica se separó y se concentró por extracción de disolvente a presión reducida y la mezcla de reacción en bruto se enfrió para obtener cristales marrones. Los cristales se lavaron dos veces con 30 mL de metanol y se recristalizaron de hexano para obtener 10,4 g (81%) como cristales brillantes 4.
Síntesis de 2-(2-Fluorofenil)-2-metilaminociclohexanona (5)
La α-hidroxiciclofenil-(2-flourofenil)-N-metilamina 0,05 mol (10,4 g) 4 se disolvió en 85 mL de decalina seguido de la adición de 0,25 g de PdCl2 (3 mol %) y se sometió a reflujo durante 4h. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se extrajo con 160 ml de ácido clorhídrico (10 %). A esta solución ácida se añadieron 80 ml de NaOH (50 % al cuadrado), seguidos de la adición de 120 ml de cloroformo. La capa orgánica se separó y la acuosa se extrajo dos veces con 25 mL de cloroformo. La fase orgánica combinada se secó sobre MgSO4. El material insoluble se filtró y el disolvente orgánico se evaporó a presión reducida para obtener 5,5 g (53%) de fluoro-cetamina 5 pura oleosa de color marrón.
Síntesis de cloruro de 1-(2-fluorofenil)-N-metil-2-oxo ciclohexanaminio (6)
La 2-(2-fluorofenil)-2-metilamino-ciclohexanona 0,024 mol (5,5 g) 5 se disolvió en una mezcla de 100 mL de H2O/DCM (50:50). A continuación, se añadieron lentamente 2,9 mL de disolución acuosa al 37% de HCl. La capa acuosa se separó y el agua se evaporó a presión reducida. Se obtuvo el polvo puro cloruro de 1-(2-fluorofenil)-N-metil-2-oxociclohexanaminio 6 (5,6 g) con un rendimiento del 90%.
Fuente
- Moghimi, Abolghasem, et al. "Síntesis de 2-(2-fluorofenil)-2-metilamino-ciclohexanona como un nuevo derivado de la ketamina" Synthetic Communications 44.14 (2014): 2021-2028. https://doi.org/10.1080/00397911.2014.885053
