Εισαγωγή
Η σιλυλίωση του (1) από μείγμα τριμεθυλοχλωροσιλανίου και NaI παρουσία Et3N σε MeCN οδηγεί στο σχηματισμό του 2-τριμεθυλοσιλυλοξυ-3-μεθυλο-1,3-βουταδιενίου (2) σε απόδοση 82,3%. Πραγματοποιώντας την αντίδραση σε διάλυμα MeCN με προσθήκη NaI, είναι δυνατόν να αυξηθεί σημαντικά η απόδοση του επιθυμητού σιλυλοξυδιενίου (2) σε σύγκριση με. Διαπιστώσαμε ότι η προσθήκη ακεταλδεΰδης ακετάλης στο (2) παρουσία ZnCl2 ως καταλύτη προχωρά υπό συνθήκες 1,2-διενικού συστήματος με το σχηματισμό 5-αλκοξυ-2-μεθυλο-1-εξένιο-3-ονών (3) σε απόδοση 60-68%. Οι τελευταίες, όταν αντιδρούν με MeNH2 σε υδατικό-αλκοολικό μέσο, μετατρέπονται εύκολα σε κετόνη (4). Παρατηρήθηκε ότι ένα μεθοξυπαράγωγο (3) αντιδρά εύκολα με MeNH2., σχηματίζοντας πιπεριδόνη (4) σε απόδοση 72-80%. Αναπτύχθηκε µια νέα βελτιωµένη πορεία σύνθεσης του (4) σε τρία στάδια, ξεκινώντας από µεθυλοϊσοπροπενυλοκετόνη, µε συνολική απόδοση στο 3ο στάδιο 40-44%.
Η πραγµατοποίηση της αντίδρασης προσθήκης του φαινυλλιθίου στην 1,2,5-τριµεθυλοπιπεριδόνη-4 (4) στους -10°C και -40°C οδηγεί σε αύξηση της απόδοσης της προµεδόλης (5 ) σε 45% και 49%, αντίστοιχα, αλλά σε αυτές τις θερµοκρασίες η ποσότητα των παράπλευρων αντιδράσεων εξακολουθεί να είναι αρκετά µεγάλη. Όταν η θερμοκρασία πέφτει στους -70°C, η εκλεκτικότητα της διεργασίας αυξάνεται απότομα και, ως εκ τούτου, η απόδοση της προμεδόλης (5 ) αυξάνεται επίσης έως και 87%. Περαιτέρω μείωση της θερμοκρασίας δεν οδηγεί σε σημαντική αύξηση της απόδοσης και περιορίζεται από το σημείο πήξης του διαιθυλαιθέρα. Η εκτέλεση της αντίδρασης σε θερμοκρασία -70°C και ισομοριακή αναλογία φαινυλλιθίου και 1,2,5-τριμεθυλοπιπεριδόνης-4 (4) οδηγεί μόνο σε μικρή μείωση της απόδοσης της προμεδόλης, γεγονός που έμμεσα υποδηλώνει σχεδόν πλήρη καταστολή των πλευρικών αντιδράσεων σε αυτή τη θερμοκρασία. Η σχετικά χαμηλή απόδοση της προμεντόλης όταν χρησιμοποιείται βρωμιούχο φαινυλομαγνήσιο εξηγείται από τη χαμηλότερη αντιδραστικότητά του σε σύγκριση με το φαινυλλίθιο.
Η πραγµατοποίηση της αντίδρασης προσθήκης του φαινυλλιθίου στην 1,2,5-τριµεθυλοπιπεριδόνη-4 (4) στους -10°C και -40°C οδηγεί σε αύξηση της απόδοσης της προµεδόλης (5 ) σε 45% και 49%, αντίστοιχα, αλλά σε αυτές τις θερµοκρασίες η ποσότητα των παράπλευρων αντιδράσεων εξακολουθεί να είναι αρκετά µεγάλη. Όταν η θερμοκρασία πέφτει στους -70°C, η εκλεκτικότητα της διεργασίας αυξάνεται απότομα και, ως εκ τούτου, η απόδοση της προμεδόλης (5 ) αυξάνεται επίσης έως και 87%. Περαιτέρω μείωση της θερμοκρασίας δεν οδηγεί σε σημαντική αύξηση της απόδοσης και περιορίζεται από το σημείο πήξης του διαιθυλαιθέρα. Η εκτέλεση της αντίδρασης σε θερμοκρασία -70°C και ισομοριακή αναλογία φαινυλλιθίου και 1,2,5-τριμεθυλοπιπεριδόνης-4 (4) οδηγεί μόνο σε μικρή μείωση της απόδοσης της προμεδόλης, γεγονός που έμμεσα υποδηλώνει σχεδόν πλήρη καταστολή των πλευρικών αντιδράσεων σε αυτή τη θερμοκρασία. Η σχετικά χαμηλή απόδοση της προμεντόλης όταν χρησιμοποιείται βρωμιούχο φαινυλομαγνήσιο εξηγείται από τη χαμηλότερη αντιδραστικότητά του σε σύγκριση με το φαινυλλίθιο.
Εξοπλισμός και γυάλινα σκεύη.
- 500 ml, 2 L ή/και 5 L φιάλες στρογγυλού πυθμένα με τρεις λαιμούς,
- Φιάλη 50 ml σε σχήμα αχλαδιού,
- Θερμόμετρο(-α) εργαστηριακής ποιότητας (-100°C έως 200°C) με προσαρμογέα φιάλης,
- Θερμαινόμενος μαγνητικόςαναδευτήρας,
- Συμβατικό χωνί,
- Χαρτί φίλτρου,
- Εργαστηριακή ζυγαριά (0,1 - 500 g είναι κατάλληλη),
- Χωνί στάγδην 100 ml,
- Συμπυκνωτής παλινδρόμησης,
- Φιάλη Buchner 1 L και χωνί,
- Χωνιά διαχωρισμού 1 L ή/και 5 L,
- 1000 mL x2- 500 mL x2- 200 mL x2- 100 mL x2 Ποτήρια ζέσεως,
- Φιάλες Erlenmeyer 250 mL, 500 mL και 1000 mL,
- Στήριγμα και σφιγκτήρας για τη στερέωση της συσκευής,
- Διάταξη απόσταξης υπό κενό,
- Περιστροφικός εξατμιστής,
- Πηγή κενού,
- Χαρτί δείκτη pH,
- Μπαλόνι αζώτου ή αργού 10-20 L είναι αρκετό - προαιρετικά,
- Υδρόλουτρο,
- Λουτρό Dewar - προαιρετικό,
- Γυάλινη ράβδος.
Αντιδραστήρια.
- 24,3 g (0,16 mole) ιωδιούχο νάτριο (NaI),
- 16 g (0,12 mole) Μεθυλοϊσοπροπενυλοκετόνη,
- 80 mL ακετονιτρίλιο (MeCN),
- 16,3 g (0,16 mole) Τριαιθυλαμίνη (Et3N),
- 17,5 g (0,16 mole) Me3SiCl,
- ~100 g διττανθρακικό νάτριο (NaHCO3),
- ~300 mL Πεντάνιο,
- ~2 L Αποσταγμένο νερό,
- ~200 g θειικό μαγνήσιο άνυδρο (MgSO4),
- ~200 g ανθρακικό κάλιο άνυδρο (K2CO3) - προαιρετικά,
- 90 g (1 mole) διμεθυλακετάλη ακεταλδεΰδης,
- 295 mL Διάλυμα οξικού αιθυλεστέρα 15% άνυδρου χλωριούχου ψευδαργύρου (ZnCl2),
- ~ 700 mL διαιθυλαιθέρας (Et2O),
- 5 mL (0,032 mole) Μεθυλαμίνη (MeNH2) 20% υδατικό διάλυμα,
- 3,5 mL Μεθανολ (MeOH),
- ~250 mL υδροχλωρικό οξύ (HCl) 18% aq διάλυμα,
- ~ 100 g υδροξείδιο του νατρίου (NaOH),
- 1100 mL διαλύματος 1 M φαινυλλιθίου σε διαιθυλαιθέρα,
- Ξηρός πάγος (στερεό CO2) για την παραγωγή -78°С - προαιρετικά,
- 209 g χλωριούχο προπιονύλιο,
- ~1500 mL βενζόλιο,
- 500 mL 2-προπανόλη,
Υδροχλωρικό προπιονικό 1,2,5-τριμεθυλο-4-φαινυλο-4-πιπεριδόλιο:
Σημείο βρασμού: 348,2 °C στα 760 mm Hg-
Σημείο τήξης: 221 - 222 °C-
Μοριακό βάρος: 311,847 g/mole-
Πυκνότητα:
Αριθμός CAS: 125-80-4.
Διαδικασία
2-τριμεθυλοσιλυλοξυ-3-μεθυλο-1,3-βουταδιένιο (2)
Σε φιάλη στρογγυλού πυθμένα με τρεις λαιμούς των 500 ml προστέθηκε με έντονη ανάδευση τμήμα 24,3 g (0,16 mole) πυρωμένου NaI σε μίγμα 16 g (0,16 mole).12 mole) μεθυλοϊσοπροπενυλοκετόνης (1), 80 mL MeCN και 16,3 g (0,16 mole) Et3N, και στη συνέχεια προστέθηκαν σταγόνα-σταγόνα 17,5 g (0,16 mole) Me3SiCl. Το μείγμα της αντίδρασης αναδεύτηκε για 15 λεπτά στους 25°С και στη συνέχεια για 1 ώρα στους 70°С με ψυκτήρα επαναρροής, στη συνέχεια ψύχθηκε και προστέθηκαν 120 mL κορεσμένου διαλύματος NaHCO3. Το ίζημα διηθήθηκε μέσω φιάλης Buchner και χωνιού, το οργανικό στρώμα εκχυλίστηκε διεξοδικά με πεντάνιο, το εκχύλισμα πλύθηκε με νερό και ξηράνθηκε πάνω από MgSO4. Μετά από απόσταξη, ελήφθησαν 15,3 g (82,3%) του (2), bp 42°С (20 mm Hg) υπό μορφή κινητού άχρωμου υγρού.
Σε φιάλη στρογγυλού πυθμένα με τρεις λαιμούς των 500 ml προστέθηκε με έντονη ανάδευση τμήμα 24,3 g (0,16 mole) πυρωμένου NaI σε μίγμα 16 g (0,16 mole).12 mole) μεθυλοϊσοπροπενυλοκετόνης (1), 80 mL MeCN και 16,3 g (0,16 mole) Et3N, και στη συνέχεια προστέθηκαν σταγόνα-σταγόνα 17,5 g (0,16 mole) Me3SiCl. Το μείγμα της αντίδρασης αναδεύτηκε για 15 λεπτά στους 25°С και στη συνέχεια για 1 ώρα στους 70°С με ψυκτήρα επαναρροής, στη συνέχεια ψύχθηκε και προστέθηκαν 120 mL κορεσμένου διαλύματος NaHCO3. Το ίζημα διηθήθηκε μέσω φιάλης Buchner και χωνιού, το οργανικό στρώμα εκχυλίστηκε διεξοδικά με πεντάνιο, το εκχύλισμα πλύθηκε με νερό και ξηράνθηκε πάνω από MgSO4. Μετά από απόσταξη, ελήφθησαν 15,3 g (82,3%) του (2), bp 42°С (20 mm Hg) υπό μορφή κινητού άχρωμου υγρού.
5-μεθοξυ-2-μεθυλ-λ-εξεν-3-όνη (3)
Μια ποσότητα 100,3 g (0,66 mole) του (2 ) προστέθηκε σταγόνα-σταγόνα κατά τη διάρκεια 40 λεπτών σε μείγμα 90 g (1 mole) διμεθυλακετάλης ακεταλδεΰδης και 295 mL 15% διαλύματος ZnCl2 σε άνυδρο οξικό αιθυλεστέρα. Παρατηρήθηκε αυθόρμητη αύξηση της θερμοκρασίας του μίγματος στους 35°С. Το μείγμα της αντίδρασης αναδεύτηκε για 1 ώρα στους 40°С, στη συνέχεια ψύχθηκε στους 20°С και κατεργάστηκε με κορεσμένο διάλυμα NaHCO3 (500 mL). Το οργανικό στρώμα διαχωρίστηκε και το υδατικό στρώμα εκχυλίστηκε διεξοδικά με αιθέρα. Το συνδυασμένο οργανικό στρώμα και τα εκχυλίσματα αιθέρα ξηράνθηκαν πάνω από K2CO3 (ή MgSO4). Μετά από απόσταξη του προϊόντος, ελήφθησαν 62 g (68,2 %) 5-μεθοξυ-2-μεθυλ-1-εξέν-3-όνης (3), bp 77 С (10 mm Hg).
Μια ποσότητα 100,3 g (0,66 mole) του (2 ) προστέθηκε σταγόνα-σταγόνα κατά τη διάρκεια 40 λεπτών σε μείγμα 90 g (1 mole) διμεθυλακετάλης ακεταλδεΰδης και 295 mL 15% διαλύματος ZnCl2 σε άνυδρο οξικό αιθυλεστέρα. Παρατηρήθηκε αυθόρμητη αύξηση της θερμοκρασίας του μίγματος στους 35°С. Το μείγμα της αντίδρασης αναδεύτηκε για 1 ώρα στους 40°С, στη συνέχεια ψύχθηκε στους 20°С και κατεργάστηκε με κορεσμένο διάλυμα NaHCO3 (500 mL). Το οργανικό στρώμα διαχωρίστηκε και το υδατικό στρώμα εκχυλίστηκε διεξοδικά με αιθέρα. Το συνδυασμένο οργανικό στρώμα και τα εκχυλίσματα αιθέρα ξηράνθηκαν πάνω από K2CO3 (ή MgSO4). Μετά από απόσταξη του προϊόντος, ελήφθησαν 62 g (68,2 %) 5-μεθοξυ-2-μεθυλ-1-εξέν-3-όνης (3), bp 77 С (10 mm Hg).
1,2,5-τριμεθυλο-4-πιπεριδόνη (4)
Μείγμα 3,4 g (0,024 mole) του (3), 5 ml 20% υδατικού διαλύματος MeNH2 (0,032 mole) και 3,5 ml MeOH θερμάνθηκε σε σφραγισμένη αμπούλα (ή σε ερμητικά κλειστή φιάλη) στους 60°С σε υδατόλουτρο επί 4 ώρες. Στη συνέχεια, το μείγμα ψύχθηκε, οξύνθηκε με 18% HCl σε όξινη αντίδραση, το MeOH εξατμίστηκε υπό ελαφρύ κενό και το μείγμα της αντίδρασης εκχυλίστηκε με αιθέρα για την απομάκρυνση των ουδέτερων προϊόντων. Στη συνέχεια, το μείγμα ψύχθηκε και υποβλήθηκε σε επεξεργασία με στερεό αλκάλιο (NaOH/KOH) και εκχυλίστηκε διεξοδικά με αιθέρα. Το εκχύλισμα αιθέρα ξηράνθηκε σε MgSO4. Μετά από απόσταξη, ελήφθησαν 2,4 g (71,2 %) του (4), bp 82 С (10 mm Hg).
Μείγμα 3,4 g (0,024 mole) του (3), 5 ml 20% υδατικού διαλύματος MeNH2 (0,032 mole) και 3,5 ml MeOH θερμάνθηκε σε σφραγισμένη αμπούλα (ή σε ερμητικά κλειστή φιάλη) στους 60°С σε υδατόλουτρο επί 4 ώρες. Στη συνέχεια, το μείγμα ψύχθηκε, οξύνθηκε με 18% HCl σε όξινη αντίδραση, το MeOH εξατμίστηκε υπό ελαφρύ κενό και το μείγμα της αντίδρασης εκχυλίστηκε με αιθέρα για την απομάκρυνση των ουδέτερων προϊόντων. Στη συνέχεια, το μείγμα ψύχθηκε και υποβλήθηκε σε επεξεργασία με στερεό αλκάλιο (NaOH/KOH) και εκχυλίστηκε διεξοδικά με αιθέρα. Το εκχύλισμα αιθέρα ξηράνθηκε σε MgSO4. Μετά από απόσταξη, ελήφθησαν 2,4 g (71,2 %) του (4), bp 82 С (10 mm Hg).
Υδροχλωρική 1,2,5-τριμεθυλο-4-φαινυλο-4-προπιονυλοξυπιπεριδίνη (5)
Η μοριακή αναλογία 1,2,5-τριμεθυλοπιπεριδόνης-4 (4) και φαινυλλιθίου είναι 1:1,1. Σε 1100 mL διαλύματος 1 Μ φαινυλλιθίου σε διαιθυλαιθέρα, σε αδρανή ατμόσφαιρα, σε θερμοκρασία -70 °C, προστίθεται διάλυμα 141 g 1,2,5-τριμεθυλοπιπεριδιν-4-όνης (4) σε 200 mL ξηρού διαιθυλαιθέρα. Μετά από ανάδευση στους -70 °C για 2 ώρες, προστίθενται 112 g χλωριούχου προπιονυλίου, η θερμοκρασία αυξάνεται στους 20-25 °C και αναδεύεται για 1 ώρα. Στη συνέχεια, η μάζα της αντίδρασης οξινίζεται προσεκτικά με αραιό υδροχλωρικό οξύ, το στρώμα του αιθέρα διαχωρίζεται, το στρώμα του νερού εκχυλίζεται με βενζόλιο (2×100 mL). 1 L βενζολίου προστίθεται στο υδατικό στρώμα και αλκαλοποιείται με διάλυμα 20% υδροξειδίου του νατρίου σε pH 10-11. Το στρώμα βενζολίου διαχωρίζεται, το υδατικό στρώμα εκχυλίζεται με βενζόλιο (2×200 mL). Ο διαλύτης αποστάζεται από το συνδυασμένο εκχύλισμα βενζολίου, το υπόλειμμα αποστάζεται σε κενό (1 mm Hg), συλλέγοντας ένα κλάσμα στην περιοχή 120-148°C (σε 1 mm Hg). Το απόσταγμα διαλύεται σε 800 mL βενζολίου, προστίθενται 97 g χλωριούχου προπιονυλίου και η μάζα της αντίδρασης αφήνεται σε θερμοκρασία δωματίου για 12 ώρες. Το σχηματιζόμενο ίζημα διαχωρίζεται με διήθηση, πλένεται με βενζόλιο, ξηραίνεται και ανακρυσταλλώνεται από 2-προπανόλη. Λαμβάνονται 271,0 g υδροχλωρικής 1,2,5-τριμεθυλο-4-φαινυλο-4-προπιονυλοξυπιπεριδίνης (5). Απόδοση 86,9%.
Η μοριακή αναλογία 1,2,5-τριμεθυλοπιπεριδόνης-4 (4) και φαινυλλιθίου είναι 1:1,1. Σε 1100 mL διαλύματος 1 Μ φαινυλλιθίου σε διαιθυλαιθέρα, σε αδρανή ατμόσφαιρα, σε θερμοκρασία -70 °C, προστίθεται διάλυμα 141 g 1,2,5-τριμεθυλοπιπεριδιν-4-όνης (4) σε 200 mL ξηρού διαιθυλαιθέρα. Μετά από ανάδευση στους -70 °C για 2 ώρες, προστίθενται 112 g χλωριούχου προπιονυλίου, η θερμοκρασία αυξάνεται στους 20-25 °C και αναδεύεται για 1 ώρα. Στη συνέχεια, η μάζα της αντίδρασης οξινίζεται προσεκτικά με αραιό υδροχλωρικό οξύ, το στρώμα του αιθέρα διαχωρίζεται, το στρώμα του νερού εκχυλίζεται με βενζόλιο (2×100 mL). 1 L βενζολίου προστίθεται στο υδατικό στρώμα και αλκαλοποιείται με διάλυμα 20% υδροξειδίου του νατρίου σε pH 10-11. Το στρώμα βενζολίου διαχωρίζεται, το υδατικό στρώμα εκχυλίζεται με βενζόλιο (2×200 mL). Ο διαλύτης αποστάζεται από το συνδυασμένο εκχύλισμα βενζολίου, το υπόλειμμα αποστάζεται σε κενό (1 mm Hg), συλλέγοντας ένα κλάσμα στην περιοχή 120-148°C (σε 1 mm Hg). Το απόσταγμα διαλύεται σε 800 mL βενζολίου, προστίθενται 97 g χλωριούχου προπιονυλίου και η μάζα της αντίδρασης αφήνεται σε θερμοκρασία δωματίου για 12 ώρες. Το σχηματιζόμενο ίζημα διαχωρίζεται με διήθηση, πλένεται με βενζόλιο, ξηραίνεται και ανακρυσταλλώνεται από 2-προπανόλη. Λαμβάνονται 271,0 g υδροχλωρικής 1,2,5-τριμεθυλο-4-φαινυλο-4-προπιονυλοξυπιπεριδίνης (5). Απόδοση 86,9%.
Μπορείτε να επιλέξετε να μη δημιουργήσετε μειωμένη θερμοκρασία και αδρανή ατμόσφαιρα για την αντίδραση, αλλά η απόδοση της αντίδρασης θα είναι μειωμένη (διαβάστε την Εισαγωγή).
Last edited by a moderator: