Σύνθεση Prozac (φλουοξετίνη)

[G.Patton]

Εισαγωγή

Η φλουοξετίνη είναι κορυφαία σε πωλήσεις φαρμακευτικά προϊόντα που χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία της μείζονος καταθλιπτικής διαταραχής (ΜΚΔ) και άλλων καταστάσεων. Η φλουοξετίνη (επίσης γνωστή ως Prozac, Adofen και Sarafem- Ν-μεθυλ-3-φαινυλ-3-[4-(τριφθορομεθυλ)φαινοξυ]προπαν-1-αμίνη) ανήκει στην κατηγορία των εκλεκτικών αναστολέων επαναπρόσληψης σεροτονίνης (SSRI) της κατηγορίας των αντικαταθλιπτικών. Λόγω της επιτυχίας και της σημασίας αυτών των φαρμάκων, αρκετές ομάδες ενδιαφέρθηκαν για την παρασκευή τους. Είναι ενδιαφέρον να σημειωθεί ότι η φλουοξετίνη, παρά το γεγονός ότι είναι χειρική ένωση, κυκλοφορεί στο εμπόριο ως το ρακεμικό HCl-άλας. Ωστόσο, μελέτες έχουν αποκαλύψει στοιχεία για διαφορετικές φαρμακολογικές και φαρμακοκινητικές ιδιότητες ανάλογα με το εναντιομερές της φλουοξετίνης. Τα στοιχεία αυτά υποδηλώνουν ότι το (S)-εναντιομερές της φλουοξετίνης είναι πιο δραστικό στην αναστολή της σεροτονίνης από το (R)-εναντιομερές. Επιπλέον, ένας από τους κύριους μεταβολίτες της φλουοξετίνης, η νορφλουοξετίνη (απομεθυλιωμένη φλουοξετίνη), είναι σημαντικά πιο δραστικός ως αναστολέας. Εδώ, αναφέρουμε μια αποτελεσματική, καταλυτική, ασύμμετρη σύνθεση της φλουοξετίνης με βασικά στάδια που περιλαμβάνουν: (1) ένα σχηματισμό ιμίνης in situ, (2) ένα πρωτόκολλο ασύμμετρης β-βορυλίωσης με καταλύτη το χαλκό που απαιτεί μια συγκεκριμένη ογκώδη αμίνη για να μπλοκάρει τη λειτουργικότητα της ιμίνης και να αποτρέψει την προσθήκη 1,2 έναντι της προσθήκης 1,4 του συστήματος Cu-Bpin, (3) μια διαδοχική αντίδραση τρανσιμίωσης, (4) μια αναγωγή του δεσμού CvN και (5) ένα πρωτόκολλο οξείδωσης C-B. Είναι ενδιαφέρον ότι, δεδομένου ότι η ασυμμετρία επάγεται στο δεύτερο βήμα με τη χρήση ενός φτηνού χειρικού ligand (R/S)-διμεθυλο-BINAP [(R/S)-DM-BINAP)], ένα άλλο σημείο κλειδί είναι η επικράτηση της ασύμμετρης επαγωγής κατά μήκος των επόμενων συνθετικών βημάτων προς το προϊόν-στόχο.

Εδώ παρουσιάζεται μια αποτελεσματική, καταλυτική, ασύμμετρη οδός προς την (R)-Φλουοξετίνη (45% συνολική απόδοση) μέσω της ασύμμετρης β-βορυλίωσης α, β-ακόρεστων ιμινών με τη μεσολάβηση χαλκού. Αν και η στρατηγική αυτή περιλαμβάνει έξι στάδια, τα πρώτα πέντε στάδια πραγματοποιούνται ακολουθώντας μια στρατηγική ενός τόπου, η οποία απλοποιεί σημαντικά το οργανικό μέρος. Είναι σημαντικό ότι η ασύμμετρη επαγωγή που παρέχεται από το CuCl, τροποποιημένο με ένα φτηνό χειρικό ligand (R/S)-DM-BINAP L1/L2, είναι υψηλή και σταθερή κατά τη διάρκεια του ακόλουθου μετασχηματισμού προς τα στοχευόμενα φαρμακευτικά προϊόντα.

Εξοπλισμός και γυάλινα σκεύη.

• Σε φιάλη στρογγυλού πυθμένα σε σχήμα αχλαδιού 50 ή 100 ml.
• Σωλήνας Schlenk 100 mL.
• μπαλόνι αζώτου (5 L είναι αρκετά).
• Θερμαινόμενος μαγνητικόςαναδευτήρας.
• Βάση ρετόρτ και σφιγκτήρας για τη στερέωση της συσκευής.
• Εργαστηριακή ζυγαριά (0,01 - 100 g είναι κατάλληλη).
• Κιτ χρωματογραφίας φλας (προαιρετικό).
• Πιπέτα Pasteur.
• Αναρροφητήρας νερού.
• Φιάλη Buchner και χωνί (ή μικρό φίλτρο Schott).
• Συμβατικό χωνί.
• Χωνί στάγδην 50 ml.
• Περιστροφικός εξατμιστής (προαιρετικά).
• Συμπυκνωτής παλινδρόμησης (μικρός).
• Χωνί διαχωρισμού, 500 ml.
• Ποτήρια ζέσεως 100 ml x2- 50 ml x4- 10 ml x2.
• Σπάτουλα.

Αντιδραστήρια.

• Κινναμαλδεΰδη (1) 0,63 ml, 5,00 mmol.
• Βενζυδρυλαμίνη 0,86 ml, 5,00 mmol.
• THF (40 mL).
• Μοριακό κόσκινο 3 Å-MS 5,0 g.
• [για να ληφθεί ρακεμική φλουοξετίνη] CuCl (12,0 mg, 0,12 mmol), PPh3 (62,9 mg, 0,24 mmol).
• [για να ληφθεί (R)-Φλουοξετίνη] (R)-DM-BINAP (88,2 mg, 0,12 mmol), NaOt-Bu (34,6 mg, 0,36 mmol) και B2pin2 (1,12 g, 4,4 mmol).
• Μεθανόλη (MeOH) 8,4 mL.
• Μεθυλαμίνη (MeNH2) 8 mL, 16,0 mmol, διάλυμα 2 M THF.
• Βορειοϋδρίδιο του νατρίου (NaBH4) 0,46 g, 12,0 mmol.
• Υδροξείδιο του νατρίου (NaOH) 2,4 mL, w/v 20%.
• Υπεροξείδιο του υδρογόνου (H2O2) 1,1 mL, w/v 35%.
• Διμεθυλακεταμίδιο (DMA) 2,8 mL.
• Υδρίδιο νατρίου (NaH) 100 mg, 2,2 mmol, 60% σε ορυκτέλαιο.
• 4-Chlorobenzotrifluoride 354 μL, 2,4 mmol.
• EtOAc.
• Χλωριούχο νάτριο.
• Θειικό μαγνήσιο MgSO4.
• DCM και Et3N (προαιρετικά).

Σημείο βρασμού: 395,1±42,0 στα 760 mm Hg-
Σημείο τήξης: 158,4-158,9 °C-
Μοριακό βάρος: 309,33 g/mol-
Πυκνότητα: 1,2±0,1 g/ml (20 °C)-
Αριθμός CAS: 54910-89-3.

Διαδικασία

Σύνθεση της 3-(μεθυλαμινο)-1-φαινυλοπροπαν-1-όλης (9α)
1. Η βενζυδρυλαμίνη (0,86 mL, 5,00 mmol) και η κινναμαλδεΰδη (1) (0,63 mL, 5,00 mmol) προστέθηκαν σε αναδευόμενο διάλυμα THF (20 mL) και αποξηραμένο σε φούρνο 3 Å-MS (5,0 g) (μοριακό κόσκινο) για 6 ώρες, για να σχηματιστεί η α, β-ακόρεστη ιμίνη (2) in situ σε φιάλη στρογγυλού πυθμένα σχήματος αχλαδιού των 50 ή 100 ml.

2. Μετά από 6 ώρες, μια aliquot του διαλύματος που περιείχε την in situ σχηματισθείσα ιμίνη (2) (16,0 ml, 4,00 mmol) μεταφέρθηκε σε σωλήνα Schlenk (υπό αργό ή άζωτο) που περιείχε [για να ληφθεί ρακεμική φλουοξετίνη] CuCl (12.0 mg, 0,12 mmol), PPh3 (62,9 mg, 0,24 mmol) ή [για να ληφθεί (R)-Φλουοξετίνη] (R)-DM-BINAP (88,2 mg, 0,12 mmol), NaOt-Bu (34,6 mg, 0,36 mmol) και B2pin2 (1,12 g, 4,4 mmol). Μετά από 5 λεπτά προστέθηκε στο διάλυμα MeOH (400 μL, 10,0 mmol) και η αντίδραση αναδεύτηκε κατά τη διάρκεια της νύχτας.

3. Προστέθηκε μεθυλαμίνη (8 mL, 16,0 mmol, διάλυμα 2 M THF) υπό αργό (ή άζωτο) και το προκύπτον διάλυμα αναδεύτηκε για 1,5 h.

4. Προστέθηκε NaBH4 (0,46 g, 12,0 mmol) και ακολούθησε σταγονωτή προσθήκη MeOH (8,0 mL). Το μείγμα αναδεύτηκε για 3 ώρες και ακολούθησε απομάκρυνση του διαλύτη υπό μειωμένη πίεση.

5. Στο προκύπτον υπόλειμμα προστέθηκε THF (20 mL) και ακολούθως NaOH (2,4 mL, w/v 20%) και H2O2 (1,1 mL, w/v 35%) και το διάλυμα θερμάνθηκε σε επαναρροή για 1 ώρα.

Μετά την ψύξη, το διάλυμα που προέκυψε διαιρέθηκε μεταξύ EtOAc και άλμης. Το υδατικό στρώμα εκχυλίστηκε περαιτέρω με EtOAc (3×). Η οργανική φάση διαχωρίστηκε και ξηράνθηκε σε άνυδρο MgSO4. Μετά από διήθηση, η οργανική φάση απομακρύνθηκε υπό μειωμένη πίεση για να παραχθεί ακατέργαστο προϊόν.

Ο καθαρισμός με χρωματογραφία σε πηκτή πυριτίου (DCM → DCM-MeOH-NEt3, 5 : 1 : 1%) έδωσε το καθαρό προϊόν ως άχρωμο έλαιο, το οποίο σχημάτισε άχρωμο στερεό κατά την παραμονή [356 mg, 54% όταν χρησιμοποιήθηκε PPh3 και 402 mg, 61% όταν χρησιμοποιήθηκε (R)-DM-BINAP].

Σύνθεση της φλουοξετίνης, N-μεθυλ-3-φαινυλ-3-[4-(τριφθορομεθυλ)φαινοξυ]προπαν-1-αμίνης (1)
6. Η 3-(μεθυλαμινο)-1-φαινυλο-προπαν-1-όλη (6) (330 mg, 2,00 mmol) διαλύθηκε σε ξηρό διμεθυλακεταμίδιο (2,8 mL) και μεταφέρθηκε σε σωλήνα Schlenk που ξηράνθηκε σε φούρνο και καθαρίστηκε με αργό (ή άζωτο). Το NaH (100 mg, 2,2 mmol, 60% σε ορυκτέλαιο) μεταφέρθηκε απευθείας στο διάλυμα και θερμάνθηκε (70 °C) υπό αργό ή άζωτο για 30-40 λεπτά ή έως ότου σταματήσει η ανάπτυξη υδρογόνου. Προστέθηκε 4-χλωροβενζοτριφθορίδιο (354 μL, 2,4 mmol) υπό αργό ή άζωτο και το διάλυμα που προέκυψε θερμάνθηκε (100 °C) για 3 ώρες.

Κατά την ψύξη, το διάλυμα διαιρέθηκε μεταξύ τολουολίου και H2O και πλύθηκε (3× H2O). Η οργανική φάση διαχωρίστηκε και ξηράνθηκε σε άνυδρο MgSO4. Μετά από διήθηση, η οργανική φάση απομακρύνθηκε υπό μειωμένη πίεση για να παραχθεί ακατέργαστο προϊόν. Ο καθαρισμός με χρωματογραφία σε silica gel (DCM → DCM-MeOH-NEt3, 5 : 1 : 1 %) έδωσε το καθαρό προϊόν ως κίτρινο έλαιο (7), (458 mg, 74 %).