Εισαγωγή
Θα ήθελα να παρουσιάσω στο κοινό BB την κλασική σύνθεση της φαιναζεπάμης (βρωμοδιυδροχλωροφαινυλοβενζοδιαζεπίνη- 7-βρωμο-5-(2-χλωροφαινυλ)-1,3-διυδρο-2H-1,4-βενζοδιαζεπίνη-2-όνη- φεναζεπάμη- BD 98) από την p-βρωμοανιλίνη και το ο-χλωροβενζοϊκό οξύ. Αυτή η οδός σύνθεσης προϋποθέτει εργαστηριακές δεξιότητες και εμπειρία του χημικού σε διάφορες εργαστηριακές τεχνικές. Ταυτόχρονα, η μέθοδος αυτή δεν απαιτεί τη χρήση εξωτικών αντιδραστηρίων ή σκληρών μεθόδων επεξεργασίας ουσιών.
Η ακυλίωση της p-βρωμοανιλίνης (2) με χλωριούχο ο-χλωροβενζοϊκό οξύ (3) παρουσία καταλύτη -χλωριούχου ψευδαργύρου (ZnCl2) - δίνει 2-(ο-χλωροβενζοϋλαμινο)-5-βρωμο-2-χλωροβενζοφαινόνη (4), η οποία υδρολύεται χωρίς απομόνωση με υδατικό διάλυμα H2SO4 σε 2-αμινο-5-βρωμο-2-χλωροβενζοφαινόνη (5). Η 2-αμινο-5-βρωμο-2-χλωροβενζοφαινόνη (5) μετατρέπεται σε φαιναζεπάμη χωρίς απομόνωση των ενδιάμεσων ουσιών ως εξής: Η 5 ακυλιώνεται με υδροχλωρικό αμινοξικό οξύ (6) σε χλωροφόρμιο, το προκύπτον υδροχλωρικό 2-(αμινομεθυλοκαρβονυλαμινο)-5-βρωμο-2-χλωροβενζοφαινόνη (7) μετατρέπεται με τη δράση υδατικής ΝΗ3 σε βάση (8), η οποία κυκλοποιείται θερμικά σε φαιναζεπάμη. Το 6 παρασκευάζεται με επεξεργασία της γλυκυρίνης PCl5 σε χλωροφόρμιο.
Λευκή ή λευκή κρυσταλλική σκόνη με κρεμώδη απόχρωση, πρακτικά αδιάλυτη στο νερό, ελάχιστα διαλυτή σε αιθέρα, αλκοόλη, χλωροφόρμιο, διαλυτή σε βενζόλιο, τολουόλιο, διοξάνιο, διμεθυλοφορμαμίδιο.
Σημείο βρασμού: 493,0±45,0 °C/760 mm HgΗ ακυλίωση της p-βρωμοανιλίνης (2) με χλωριούχο ο-χλωροβενζοϊκό οξύ (3) παρουσία καταλύτη -χλωριούχου ψευδαργύρου (ZnCl2) - δίνει 2-(ο-χλωροβενζοϋλαμινο)-5-βρωμο-2-χλωροβενζοφαινόνη (4), η οποία υδρολύεται χωρίς απομόνωση με υδατικό διάλυμα H2SO4 σε 2-αμινο-5-βρωμο-2-χλωροβενζοφαινόνη (5). Η 2-αμινο-5-βρωμο-2-χλωροβενζοφαινόνη (5) μετατρέπεται σε φαιναζεπάμη χωρίς απομόνωση των ενδιάμεσων ουσιών ως εξής: Η 5 ακυλιώνεται με υδροχλωρικό αμινοξικό οξύ (6) σε χλωροφόρμιο, το προκύπτον υδροχλωρικό 2-(αμινομεθυλοκαρβονυλαμινο)-5-βρωμο-2-χλωροβενζοφαινόνη (7) μετατρέπεται με τη δράση υδατικής ΝΗ3 σε βάση (8), η οποία κυκλοποιείται θερμικά σε φαιναζεπάμη. Το 6 παρασκευάζεται με επεξεργασία της γλυκυρίνης PCl5 σε χλωροφόρμιο.
Λευκή ή λευκή κρυσταλλική σκόνη με κρεμώδη απόχρωση, πρακτικά αδιάλυτη στο νερό, ελάχιστα διαλυτή σε αιθέρα, αλκοόλη, χλωροφόρμιο, διαλυτή σε βενζόλιο, τολουόλιο, διοξάνιο, διμεθυλοφορμαμίδιο.
Σημείο τήξης: 220-222 °C
Μοριακό βάρος: 349,61 g/mol
Πυκνότητα: 1,6±0,1 g/cm3 (20 °C)
Δείκτης διάθλασης: 1,692
Αριθμός CAS: 51753-57-2
Εξοπλισμός και γυάλινα σκεύη.
Φιάλες στρογγυλού πυθμένα με τρεις λαιμούς 5 L.Φιάλη στρογγυλού πυθμένα 5 L.
Θερμόμετρο εργαστηριακής ποιότητας (0 °C έως 200 °C) με προσαρμογέα φιάλης.
Υδατόλουτρο και πάγος.
Θερμαντήρας.
Συμπυκνωτής παλινδρόμησης.
Μαγνητικός αναδευτήρας.
Χωνί στάγδην 1 L.
5 L x2. 1 L x2. 500 ml x2. 100 ml x2 Ποτήρια ζέσεως.
Συμβατικά μεγάλα χωνιά x2 (~20-25 cm),
Φιάλη Buchner 5 L και χωνί (μεγάλο);
Αναρροφητήρας με υδροβολή;
Αποξηραντήρας κενού;
Κύλινδροι μέτρησης 100 και 1000 ml;
Γυάλινη ράβδος;
Εργαστηριακή ζυγαριά (1 - 1000 g είναι κατάλληλη);
Συσκευή απόσταξης με στήλη Vigreux;
Βάση Retort και σφιγκτήρας για τη στερέωση της συσκευής;
Φιάλη υποδοχής (2-3 L);
Φιλτρόχαρτο;
Διαχωριστικό χωνί 5 L.
Αντιδραστήρια.
276 g p-βρωμοανιλίνη (2)-672 g o-χλωροβενζοϊκό οξύ (3)-
264 g χλωριούχος ψευδάργυρος (ZnCl2)-
0,6 L 14% aq. υδροχλωρικό οξύ (HCl)-
3 L απεσταγμένο νερό-
0,6 L 72% aq. θειικό οξύ (H2SO4)-
500 ml 20% aq. Υδροξείδιο του νατρίου (NaOH);
2 L Χλωροφόρμιο;
~3 l Τολουόλιο;
496 g Υδροχλωρίδιο του χλωριούχου αμινοξικού οξέος (6);
~500 ml Διάλυμα αμμωνίας NH4OH aq.;
1 L Αιθανόλη (96-98%) (EtOH).
2-αμινο-5-βρωμο-2-χλωροβενζοφαινόνη (5)
Μείγμα 276 g p-βρωμοανιλίνης (2) και 672 g ο-χλωροβενζοϊκού οξέος (3) σε φιάλες στρογγυλού πυθμένα με τρεις λαιμούς και θερμόμετρο 5 L θερμαίνονται για 1 ώρα στους 100-110 °C με ψυκτήρα παλινδρόμησης, η θερμοκρασία αυξάνεται στους 150-160 °C, προστίθενται 264 g ZnCl2, θερμαίνονται για 2 ώρες στους 190-198 °C και ψύχονται. Στη μάζα προστίθενται 0,6 l 14% υδροχλωρικού οξέος (HCl) μέσω σταγονομετρικού χωνιού, θερμαίνονται στους 100 °C, το υδατικό στρώμα διαχωρίζεται, το οργανικό στρώμα πλένεται με βρασμό με 0,3 l απεσταγμένου νερού. Η διαδικασία πλύσης επαναλαμβάνεται τρεις φορές. Μετά την πλύση, 0,6 L 72% θειικού οξέος (H2SO4) προστίθενται στο υπόλειμμα, θερμαίνονται για 2 ώρες στους 160 °C και χύνεται σε μπεκ 5 L με μείγμα πάγου και νερού. Το ίζημα διηθείται σε μεγάλη φιάλη Buchner και χωνί, πλένεται με απεσταγμένο νερό, αναδεύεται επί 1 ώρα με 20% υδατικό διάλυμα NaOH, διηθείται, πλένεται σε διαχωριστικό χωνί με νερό μέχρι pH 7 και ξηραίνεται στον αέρα. Η απόδοση της τεχνικής ποιότητας 2-αμινο-5-βρωμο-2-χλωροβενζοφαινόνης (5) 228 g με περιεκτικότητα σε βασική ουσία 70%.
7-βρωμο-5-(2-χλωροφαινυλ)-1,3-διυδρο-2H-1,4-βενζοδιαζεπιν-2-όνη (Φενζεπάμη) (1)
Διάλυμα 850 g 2-αμινο-5-βρωμο-2-χλωροβενζοφαινόνης (5) σε 2 L χλωροφορμίου ξηραίνεται σε φιάλη στρογγυλού πυθμένα 5 L με αζεοτροπική απόσταξη μίγματος χλωροφορμίου και νερού, προστίθενται 496 g υδροχλωριούχου χλωριούχου αμινοξικού οξέος (6), βράζονται επί 3 ώρες με ψυκτήρα παλινδρόμησης και ψύχονται σε θερμοκρασία δωματίου. Στο μείγμα ρίχνεται αργά αραιό υδατικό διάλυμα αμμωνίας ώστε να επιτευχθεί pH 8, η οργανική στιβάδα πλένεται με νερό σε διαχωριστικό χωνί και εξατμίζεται μέχρι ξηρού σε συσκευή rotavap. Στο υπόλειμμα χύνεται 2 L τολουολίου, θερμαίνεται μέχρι βρασμού, το αζεοτροπικό μείγμα τολουολίου και νερού αποστάζεται, ψύχεται και διηθείται σε φιάλη Buchner. Η φαιναζεπάμη τεχνικής ποιότητας κρυσταλλώνεται (1:60) από τολουόλιο σε 5 L baker, διηθείται, το ίζημα πλένεται με τολουόλιο, αλκοόλη (EtOH) και ξηραίνεται στους 100-110 °C. Απόδοση 250 g (26%).
Last edited: